Emergence de la résistance de Plasmodium falciparum à la méfloquine, seule ou associée à l'artésunate, au Cambodge

par Pharath Lim

Thèse de doctorat en Pharmacie. Parasitologie

Sous la direction de Jean Gérard Gobert et de Frédéric Ariey.

Soutenue en 2009

à Paris Descartes .

  • Titre traduit

    Emergence of Plasmodium falciparum resistance to mefloquine or artesunate-mefloquine in Cambodia


  • Résumé

    L'Ouest du Cambodge est connu pour être un point d'émergence de la résistance de Plasmodium falciparum à la chloroquine et à la pyriméthamine. En 2000, la combinaison artésunate et méfloquine (AM) a été choisie comme traitement national de première ligne du paludisme simple au Cambodge. Ce pays est le premier à avoir adopté officiellement un Traitement Combiné à base de dérivé de l’Artémisinine (TCA), en première ligne. Notre travail de thèse s’appuie sur les données de sensibilité in vitro et de polymorphisme moléculaire des isolats collectés lors des études cliniques d’évaluation de l’efficacité des antipaludiques, réalisées au Cambodge de 2001 à 2007. L’analyse des données in vitro montre une diminution de la sensibilité des isolats dans la région Ouest du Cambodge, particulièrement marquée pour la méfloquine. Parallèlement les études cliniques, montrant une diminution de la clairance parasitaire, ont révélé l’émergence de la résistance à l’artésunate dans cette même région. Les données moléculaires (nombre de copies du gène pfmdr1 et polymorphisme des gènes pfcrt, pfmdr1, pfdhfr et pfatpase6) confirment que l'augmentation du nombre de copies du gène pfmdr1 est associée à la diminution de sensibilité à la méfloquine et démontrent qu'elle entraîne une résistance clinique au traitement par AM. Par contre aucun marqueur moléculaire testé n'a pu être corrélé avec la résistance à l'artésunate. Sur la base de nos résultats, nous discutons des possibles mécanismes à l’origine de l’émergence de la résistance aux antipaludiques à l'ouest du Cambodge et de l’importance de la mise en place d’une stratégie pour le contrôle/élimination des parasites de P. Falciparum résistants à l'artésunate à la frontière Khmero- Thaïlandaise.


  • Résumé

    Cambodia, especially along the western border with Thailand, is the world’s hotspot for multidrug resistant malaria in Southeast Asia. The artemisinin derivatives based combination therapy (ACTs) such as the combination of artesunate and mefloquine (AM) was first adopted officially as the national first line treatment for uncomplicated falciparum malaria in Cambodia in 2000. My PhD work is based on data determining the in vitro susceptibility and molecular polymorphisms in isolates collected during an in vivo drug efficacy study of antimalarial drugs conducted in Cambodia from 2001 - 2007. In vitro susceptibly results show a decreased in sensitivity of parasites in western Cambodia, particularly for mefloquine. At the same time, clinical studies showing a decrease in parasite clearance time, revealed the emergence of artesunate resistance in this area. Genetic polymorphism results (pfmdr1 polymorphism and gene copy number, pfcrt, pfdhfr, pfcrt and pfatpase6) confirmed that the increase in pfmdr1 copy number was associated with decreased sensitivity to mefloquine and recrudescence to AM treatment patient. However, no polymorphisms of any gene tested were correlated with artesunate resistance. Based on these results, this thesis discusses the possible mechanisms underlying the emergence of drug resistance in western Cambodia and the far-reaching strategies for containment and elimination of P. Falciparum parasite resistant to artesunate in Cambodian-Thai border.

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La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 1 vol. (193 f.)
  • Notes : La thèse a été confidentielle juqu'en avril 2010
  • Annexes : Bibliogr. f. 151-164

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TPHB 10702
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