Synthèse métallo-catalysée d'analogues de nucléosides et d'oxazolo[4,5-d]pyrimidines à visée thérapeutique

par Ugo Pradere

Thèse de doctorat en Chimie organique

Sous la direction de Luigi A. Agrofoglio.

Soutenue le 15-12-2009

à Orléans , dans le cadre de Ecole doctorale Sciences et technologies (Orléans) , en partenariat avec Institut de chimie organique et analytique (Orléans) (laboratoire) .

Le président du jury était Sylvie Pochet.

Le jury était composé de Luigi A. Agrofoglio, Sylvie Pochet, Joanne Xie, Rachid Benhida, Vincent Roy.

Les rapporteurs étaient Joanne Xie, Rachid Benhida.


  • Résumé

    Les nucléosides représentent avec plus de 40 composés approuvés la pierre angulaire des chimiothérapies antivirales. Leur émergence progressive depuis maintenant prés de 50 ans a conduit à des progrès considérables dans la lutte contre de nombreuses infections virales comme les herpès, les hépatites ou le SIDA. Néanmoins, l’apparition de résistances et la toxicité intrinsèque des molécules poussent la recherche à développer de nouveaux analogues nucléosidiques plus actifs et plus surs. Dans cette optique, les réactions organo-métallliques sont des outils efficaces pour la synthèse de nouveaux composés à potentiel thérapeutique. Dans cette thèse, les cycloadditions 1,3 dipolaire de Sharpless catalysées au Cu et au Ru et les réactions de métathèse, croisée ou par fermeture de cycle catalysées au Ru, nous ont ainsi permis de synthétiser efficacement trois nouvelles séries d’analogues nucléosidiques modifiés. Enfin, la synthèse d’une nouvelle série de composés hétérocycliques de type oxazolopyrimidine à chaine β-dicétoacide ciblant l’inhibition de l’intégrase du VIH a été initiée, mettant notamment en jeu des réactions de couplage pallado-catalysées.

  • Titre traduit

    Metallo-catalysed synthesis of nucleosides analogues and oxazolo[4,5-d]pyrimidines with potential therapeutic applications


  • Résumé

    Nucleosides represent with more than 40 compounds approved the cornerstone of antiviral chemotherapy. Their gradual emergence from now nearly 50 years has led to considerable progress in the fight against many viral infections such as herpes, hepatitis or AIDS. Nevertheless, the emergence of resistance and the molecule inherent toxicity prompt the research to develop new nucleoside analogues with higher activities and safety. In this context, organometallic reactions are effective tools for the synthesis of new compounds with therapeutic potential. In this thesis, the Sharpless Cu and Ru catalyzed 1,3 dipolar cycloadditions and the Ru catalyzed cross and ring closing metathesis allowed us to synthesize efficiently three new series of modified nucleoside analogues. Finally, the synthesis of a new series of oxazolopyrimidine heterocyclic compounds wearing a β-diketoacid chain and targeting the inhibition of HIV integrase has been initiated, using palladium catalyzed coupling.


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