Rôle du facteur de transcription P63 dans les différenciations épidermique et cardiaque des cellules souches embryonnaires murines

par Alain Medawar

Thèse de doctorat en Biologie cellulaire et moléculaire

Sous la direction de Daniel Aberdam et de Matthieu Rouleau.

Soutenue en 2009

à Nice .


  • Résumé

    P63, de la famille de p53, est un facteur de transcription indispensable pour le développement de la peau et le maintien des cellules souches épithéliales. Le gène p63 contient 15 exons, 2 promoteurs et plusieurs sites d’épissages alternatifs et code pour une combinaison d’isoformes protéiques réparties en deux groupes : ΔNp63 et TAp63. Les souris p63-/- souffrent d’une absence complète de la peau et des défauts dans le développement épithélial (thymus, membres, etc. ). A ce jour, les fonctions précises de p63 ainsi que la nature de l’isoforme impliquée restent controversées. Le but de la thèse était d’étudier le rôle de p63 dans la différenciation épidermique de cellules embryonnaires souches (ES), modèle qui récapitule in vitro les étapes précoces du développement épidermique. Nous montrons que l’isoforme ∆Np63 est activée très tôt après le traitement des cellules ES au BMP-4, morphogène requis pour la différenciation des cellules ES dans le lignage ectodermique. L’inactivation de p63 réduit dramatiquement la différenciation des cellules ectodermales en cellules épithéliales, alors que la surexpression de ∆Np63 ne permet pas cet engagement. Nous avons également identifié un nouveau rôle de p63 dans le développement embryonnaire du cœur. Ce rôle a été confirmé in vivo, en découvrant que les souris p63-/- souffrent de défauts majeurs dans la morphologie et la fonction de leur cœur. En utilisant le modèle de différenciation des cellules ES, nous démontrons que l’inactivation de p63 dans ces cellules empêche leur engagement dans le lignage cardiaque. De plus, l’action de p63 est paracrine, ce dernier est exprimé dans l’endoderme, tissu primordial pour la cardiogénèse.

  • Titre traduit

    Role of the transcription factor P63 during epidermal and cardiac differentiation of murine embryonic stem cells


  • Résumé

    P53-related transcription factor p63 plays a key role during skin development and in maintaining the epithelial stem cells. P63 gene contains 15 exons, 2 promoters and many alternative splicing sites which encode for a combination of 6 isoforms, classified in 2 groups: ΔNp63 and TAp63. P63 -/- mice suffer from a complete absence of the skin and defects in epithelial development (thymus, limbs, etc. ). In vivo studies demonstrated that p63 plays an important role during the development of squamous stratified epithelia, but its precise functions and the isoform involved remain discussed and controversial. The goal of this thesis was to study the role of p63 in the epidermal differentiation of embryonic stem cells (ES), a model that recapitulates in vitro the early steps of the epidermal development We demonstrate that ∆Np63 isoform is induced early after treatment with BMP-4, a morphogen required for the differentiation of ES cells from the neuro-ectodermal to the ectodermal lineage. Furthermore, the inactivation of p63 drastically reduces the differentiation of ectodermal cells into epidermal cells, while its over-expression does not allow this commitment. We also identified a new role of p63 in the heart development. This role was confirmed in vivo, uncovering a morphological and functional heart defect in p63-/- mice. Using the ES cell model, we demonstrate that the inactivation of p63 drastically reduces the cardiac differentiation of the cells. Furthermore, we demonstrate that the action of p63 is non-cell autonomous, while its expression is detected in the endoderm, primordial tissue for the cardiogenesis.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (77 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 63-77. Résumés en français et en anglais

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