Implication de la voie de signalisation des MAP kinases ERK dans l'inflammation du tissu adipeux et l'insulinorésistance lors de l'obésité

par Jennifer Jager

Thèse de doctorat en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Jean-François Tanti.


  • Résumé

    L’obésité et le diabète de type 2 sont caractérisés par une résistance des tissus périphériques à l’action de l’insuline. Lors de l’obésité, les cytokines inflammatoires (TNFα, IL-1β) produites par le tissu adipeux jouent un rôle clé dans le développement de la résistance à l’insuline. L’identification des mécanismes reliant inflammation et insulinorésistance permettrait de trouver des cibles pharmacologiques pour prévenir le diabète de type 2. Nous avons montré in vitro que l’inhibition pharmacologique de la voie des MAP kinases ERK prévenait l’insulinorésistance des adipocytes induite par l’IL-1β. Afin de valider l’implication in vivo de la voie ERK dans l’insulinorésistance induite par l’obésité, nous avons invalidé ERK1 chez des souris obèses et insulinorésistantes. Les souris ob/ob-Erk1-/- obtenues sont obèses et présentent une amélioration de la sensibilité à l’insuline, une diminution de l’inflammation du tissu adipeux et sont partiellement protégées de la stéatose hépatique. Par la suite, nous avons identifié la kinase Tpl2 comme étant un médiateur spécifique de l’IL-1β et du TNFα sur l’activation de la voie ERK, la stimulation de la lipolyse, et la phosphorylation d’IRS1 sur des résidus sérine, dans les adipocytes. De plus, l’IL-1β et le TNFα augmentent l’expression de Tpl2 via la voie de signalisation IKKβ/NFκB, pouvant expliquer la dérégulation de l’expression de Tpl2 observée dans le tissu adipeux d’animaux et de patients obèses. Ces résultats suggèrent une implication de la voie ERK dans le développement de l’insulinorésistance induite par l’obésité, et que la kinase Tpl2 pourrait être une nouvelle cible pharmacologique pour prévenir le diabète de type 2.

  • Titre traduit

    Implication of ERK pathway in adipose tissue inflammation and insulin resistance in obesity


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    Obesity and type 2 diabetes are characterized by a resistance of the peripheral tissue to insulin action. In obesity, proinflammatory cytokines (TNFα, IL-1β) produced by adipose tissue are involved in the development of insulin resistance. Identification of the mechanisms linking inflammation and insulin resistance would be helpful to design new therapeutic targets to prevent type 2 diabetes. We have shown in vitro that pharmacological inhibition of the MAP kinase ERK pathway prevents IL-1β-induced insulin resistance in adipocytes. To investigate the role of ERK pathway in obesity-induced insulin resistance in vivo, we have invalidated ERK1 in obese and insulin resistant mice. The ob/ob-Erk1-/- mice obtained are obese but show an improvement of the insulin sensitivity, a decrease in adipose tissue inflammation and these mice are partially protected from hepatic steatosis. In a second part we have shown that the kinase Tpl2 specifically mediates inflammatory cytokines effects on ERK activation, lipolysis activation and IRS-1 serine phosphorylation in adipocytes. Moreover, we have shown that IL-1β and TNFα up-regulate Tpl2 expression in an IKKβ/NF-κB-dependant maner, which could explain the deregulated expression of Tpl2 in adipose tissue of obese mice and patients. These results show the implication of ERK pathway in obesity-induced insulin resistance, and that the Tpl2 kinase could be a new pharmacological target to fight type 2 diabetes.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (155 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 119-153. Résumé en français

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  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 09NICE4082
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