The versatility of Fas in death and survival signalling : role of a basic motif in the membrane-proximal intracellular region of the receptor

par Rosana Maria Kral

Thèse de doctorat en Biologie cellulaire et moléculaire

Sous la direction de Anne-Odile Hueber.

  • Titre traduit

    ˜La œversatilité du récepteur Fas dans la signalisation de la mort et de la survie : le rôle d'un motif basique dans la région intracellulaire proche de la membrane


  • Résumé

    The receptor Fas/CD95 can trigger cell death if activated by its ligand, FasL. In addition, Fas can mediate proliferation and differentiation. An imbalance between these life-and-death decisions can cause diseases (e. G. Cancer), thus understanding how these different pathways are controlled is important for the development of therapeutic strategies. Our objective is to dissect the initial events of Fas-mediated signalling at the plasma membrane, focussing on the role of specialized nanodomains enriched in sphingolipids and cholesterol (SCNs or lipid rafts). Chakrabandhu et al. (2007) showed that palmitoylation of an intracellular cysteine constitutively targets a fraction of Fas to SCNs. FasL rapidly induces raft recruitment of partners to form the death-inducing signalling complex (DISC). Efficient DISC formation then occurs upon raft-dependent receptor internalization. Here we provide evidence for a second determinant of Fas SCN localization, a membrane-proximal intracellular group of basic residues. Despite being palmitoylated, a receptor mutated at these residues showed reduced SCN association and consequently, diminished ability to relay the death signal. This mutant also showed exacerbated promotion of non-death signals, as well as increased interaction with the actin cytoskeleton, that had previously been held to depend on SCN localization of Fas. This basic region is similar to motifs that target proteins to phosphoinositides (PIs), suggesting a potential link between Fas and PIs. These versatile regulatory lipids are rapidly convertible and can tightly control the presence of membrane-anchoring sites for proteins. We also studied this potential link.


  • Résumé

    Le récepteur Fas/CD95 peut induire la mort cellulaire s’il est activé par son ligand, FasL. Fas peut aussi induire la prolifération et la différenciation. Une imbalance entre ces décisions de mort et survie peut entraîner des maladies (p. E. Cancer). Comprendre comment ces voies différentes sont contrôlées est important pour dévélopper des stratégies thérapeutiques. Notre objectif est de disséquer les evenements précoces de la signalisation de Fas à la membrane plasmique, en focalisant sur le rôle de domaines spécialisés, riches en sphingolipides et choléstérol (rafts). Chakrabandhu et al. (2007) ont identifié la palmitoylation d’un cystéine intracellulaire comme signal d’adressage constitutif de Fas aux rafts. FasL induit le recrutement rapide de partenaires aux rafts pour la formation du DISC (death-inducing signalling complex). Le DISC est formé plus efficacement après l’internalisation raft-dépendante de Fas. Ici, nous avons identifié un deuxième signal d’adressage aux rafts, un groupe intracellulaire de résidus basiques. Quoiqu’étant palmitoylé, un récepteur muté était moins associé aux rafts et, par conséquence, montrait une induction réduite du signal de mort. Ce mutant induisait des signaux de survie excessifs et montrait une association accrue avec le cytosquélette d’actine, qui a été considérée auparavant être dépendante de l’association aux rafts. Cette région basique est similaire aux motifs qui permettent l’interaction avec des phosphoinositides (PI), suggérant un lien potentiel entre Fas et les PI. Ces lipides versatiles sont rapidement convertibles et peuvent réguler la présence de sites d’ancrage pour des protéines à la membrane. Nous avons étudié ce lien.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (175 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 157-170. Résumés en français et en anglais

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  • Bibliothèque : Université Nice Sophia Antipolis. Service commun de la documentation. Section Sciences.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 09NICE4061
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