Recherche de marqueurs moléculaires prédictifs dans le myélome multiple

par Olivier Decaux

Thèse de doctorat en Médecine. Génomique. Hématologie

Sous la direction de Hervé Avet-Loiseau et de Stéphane Minvielle.


  • Résumé

    L'évolution des patients atteints de myélome est très hétérogène avec des survies allant de quelques mois à plus de 10 ans. Les analyses par hybridation in situ en fluorescence sur cellules interphasiques (FISH) ont permis de démontrer l'impact pronostique des anomalies génétiques dans le myélome. Les techniques de génomique (dites de « puces à ADN ») permettent une analyse globale au niveau de l'ADN ou de l'ARN. Les premières puces à ADN développées consistaient à analyser les profils d'expression génique et ont été utilisées avec succès en cancérologie. Notre équipe a utilisé ces techniques dans le myélome multiple. Notre objectif principal était de développer des marqueurs moléculaires prédictifs dans le myélome. Nos travaux nous ont permis : (1) de démontrer que l'hétérogénéité clinique et biologique du myélome était associée à une hétérogénéité moléculaire et de fournir une explication quant à la gravité de sous types biologiques de myélome. (2) d'identifier un groupe de 15 gènes dont l'expression est associée à la survie et de proposer un score prédictif de la survie. (3) de démontrer que l'inhibition de la voie mTOR via l'expression d'un gène de réponse au stress (REDD1) est un mécanisme potentiel de résistance à l'association bortezomib-dexamethasone. Les techniques de génomique sont arrivées à maturité et permettent maintenant l'étude des variations du nombre de copies d'ADN à l’échelle du génome et d'analyser les modifications post-transcriptionnelles. Ces techniques devraient permettre d'améliorer nos connaissances sur la physiopathologie du myélome multiple et d'identifier des marqueurs moléculaires prédictifs performants. L'enjeu est maintenant le transfert des résultats de recherche en pratique clinique quotidienne.

  • Titre traduit

    Research of predictive molecular markers in multiple myeloma


  • Résumé

    Survival of patients with multiple myeloma is highly heterogeneous, from periods of a few months to more than 10 years. Interphase fluorescence in situ hybridization (FISH) analysis have demonstrated the prognostic impact of genetic abnormalities in myeloma. DNA chips provide a comprehensive analysis at the level of DNA or RNA. The first DNA chips aimed to analyze gene expression profiles and have been used successfully in cancer. We employed these techniques to study multiple myeloma. Our main objective was to develop predictive molecular markers in multiple myeloma. Our results (1) revealed that the clinical and biological heterogeneity of myeloma is associated with a molecular heterogeneity and provide explanations about severity of subtypes of myeloma. (2) identified a group of 15 genes whose expression is associated with survival and led us to propose a predictive score of survival. (3) revealed a possible novel mechanism of bortezomib resistance in myeloma patients mediated by REDD1 overexpression involving inhibition of mTOR activity. Genomics techniques are now mature and allow genome-wide DNA copy number abnormalities analyses as well as gene expression regulation. These tools should provide new insights into pathophysiology of multiple myeloma and lead to identification of new predictive markers. The challenge is now to transfer these results in clinical practice.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (214 p.)
  • Annexes : Bibliogr. 199-213 f. [236 réf.]

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  • Bibliothèque : Université de Nantes. Service commun de la documentation. BU Santé.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 09 NANT 41VS
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