Caractérisation structurale et fonctionnelle du complexe formé entre la chaîne Alpha soluble du Récepteur de l'Interleukine 15 Humaine et l'Interleukine-15 : implication en immuno-cancérologie

par Grégory Bouchaud

Thèse de doctorat en Médecine. Sciences de la vie et de la santé. Immunologie

Sous la direction de Yannick Jacques et de Ariane Plet.


  • Résumé

    L'Interleukine-15 (IL-15) est une cytokine qui présente des activités semblables à celles de l'IL-2 in vitro du fait de l'utilisation commune des chaînes réceptrices IL-2Rβ et γc, la spécificité d'action étant conférée par une chaîne réceptrice α. L'IL-15Rα existe sous forme soluble après clivage protéolytique de la forme membranaire. Dans cette étude, nous avons caractérisé les mécanismes moléculaires régulant les activités agonistes et antagonistes des formes solubles de la chaîne IL-15Rα. Nous avons mis en évidence que le domaine du sIL-15Rα codée par l’exon 3 et, située à l'extrémité C-terminale du domaine sushi liant la cytokine, participe à la forte affinité du complexe IL-15/sIL-15Rα et est indispensable à la fonction antagoniste du récepteur soluble. Nous avons également montré le rôle primordial du complexe IL-15/sIL-15Rα dans des pathologies cancéreuses et inflammatoires grâces au pouvoir pro-inflammatoire induit par le sIL-15Rα dans les cancers de la tête et du cou et son implication dans la réponse thérapeutique à l'infliximab (anti-TNF) dans la maladie de Crohn. Ce travail montre que le sIL-15Rα est une composante importante dans la régulation des activités de l'IL-15 et pourrait conduire à différentes applications thérapeutiques.

  • Titre traduit

    Functional and structural properties of the complex formed by human Interleukine 15 and its soluble private chain : Involvement in immuno-cancérology


  • Résumé

    The Interleukin-15 (IL-15) is a cytokine which outlines similar activities as those of IL-2 in vitro because of the common use of IL-2Rβ and γc chains. The specificity of action is conferred by a private α chain (IL-15Rα). The α chain exists in soluble form after proteolytic cleavage of the membrane anchored IL-15Rα. In this study, we characterized the molecular mechanisms regulating the agonistic and antagonistic activities of the soluble forms of IL-15Rα (sIL-15Rα). We highlighted that the exon 3 encoded domain of the sIL-15Rα, located at the C-terminal end of the IL-15 binding domain (sushi) which participates to the high affinity of the IL-15/sIL-15Rα complex and is necessary for the antagonistic function of the soluble receptor. We also showed the vital role of this complex in cancer and inflammatory diseases through the capacity to escape to immunity of tumor with sIL-15Rα in head and neck cancers and it involvement in the therapeutic response to infliximab in Crohn disease. This work shows that the sIL-15Rα is an important component in the regulation of IL-15 and could lead to different therapeutic applications.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (220 p.)
  • Annexes : Bibliogr. 170-198 p. [512 réf.]

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  • Bibliothèque : Université de Nantes. Service commun de la documentation. BU Santé.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 09 NANT 39-VS
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