Étude d'association cas-témoins pour l'identification de gènes de prédisposition au cancer colorectal sporadique

par Sébastien Robiou du Pont

Thèse de doctorat en Médecine. Sciences de la vie et de la santé. Génétique moléculaire

Sous la direction de Stéphane Bézieau et de Sébastien Küry.


  • Résumé

    Les cancers colorectaux (CCR) constituent la troisième pathologie cancéreuse la plus fréquente en France. On distingue les formes familiales (25%) et les formes sporadiques (75%). Les premières sont dues à des mutations délétères dans des gènes de prédisposition majeure connus, alors que les secondes sont induites par l’effet combiné de facteurs de risque génétiques et environnementaux dont la nature exacte reste encore inconnue. Afin de déterminer la composante génétique des CCR sporadiques, nous avons développé une étude d’association cas-témoins portant sur des variants génétiques à faible pénétrance. Par une approche « gènes candidats », nous avons montré l'effet prédisposant aux CCR de cinq SNP (Single Nucleotide Polymorphism) localisés dans les gènes PTGS1, IL8, MTHFR, PLA2G2A, PPARG, presque tous directement impliqués dans des phénomènes inflammatoires procarcinogènes. En nous focalisant sur des voies métaboliques, nous avons également mis en avant une interaction gène-environnement entre des SNP de cytochromes P450 et une forte consommation de viande rouge. Par une approche pangénomique réalisée sur des pools d’ADN, nous avons finalement montré l’association possible au risque de CCR, dans notre population, de deux autres SNP, situés dans CDH13 et UTP6, l’effet prédisposant probable du SNP de CDH13 étant renforcé par une corrélation entre génotype et taux d'expression ARNm. L'appartenance de CDH13 à la superfamille des cadhérines, dont certains membres ont un rôle évident dans le cancer, nous pousse à poursuivre nos investigations en analysant l'implication aux CCR d’autres SNP des gènes des cadhérines.

  • Titre traduit

    Case-Control association study for the identification of genes predisposing to sporadic colorectal cancers


  • Résumé

    Colorectal cancers (CRC) constitute the third most frequent cancer in France. Two distinct forms of CRC can be distinguished: the family forms (25%), due to deleterious mutations in known high-risk genes, and sporadic forms (75%), induced by the combined effect of both genetic and environmental risk factors not identified yet. In order to determine the genetic component of sporadic CRC, we conducted a case-control association study using low-penetrance genetic variants. By a “candidate gene approach”, we demonstrated the CRC-predisposing effect of 5 SNPs (Single Nucleotide Polymorphism) located genes PTGS1, IL8, MTHFR, PLA2G2A, PPARG, almost all involved in procarcinogenetic inflammatory events. By focusing on metabolic pathway,we highlighted a gene-environment interaction between cytochromes P450 SNPs and great red meat consumption. By a genome-wide association study based on DNA pools, we eventually showed, in our population, the involvement of two others SNPs located in CDH13 and UTP6, the predisposing effect of the CDH13 SNP being strengthened by a genotype-mRNA expression rate correlation. The fact that CDH13 belongs to the cadherin superfamily, whose members have a clear role in cancer, leads us to continue our investigations by analyzing the involvement of other SNPs of cadherin genes in CRC.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 1 vol. (270 f.)
  • Annexes : Bibliogr. 250-269 f. [637 réf.]

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université de Nantes. Service commun de la documentation. BU Santé.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 09 NANT 37-VS
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.