Vers la synthèse d'analogues du Péloruside A, macrolide marin à potentialité anticancéreuse

Towards the synthesis of peloruside a analogues, a marine macrolide with anti-cancer potential

• Auteur / Autrice : Pierre Pinard
• Direction : Jacques Lebreton, Monique Mathé-Allainmat
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie fine. Chimie organique
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Nantes
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université de Nantes. Faculté des sciences et des techniques

Mots clés

Mots clés contrôlés

Synthèse totale

Wittig, Réaction de

Cancer

Aldolisation

Mots clés libres

Macrolactone

Résumé

Extrait en 2000 de l’éponge marine Mycale Hentscheli, le Péloruside A est un nouveau macrolide antitumoral à fort potentiel thérapeutique. Il s’agit d’un agent stabilisant des microtubules, comme l’anticancéreux de référence Paclitaxel (Taxol®). Cependant, le Péloruside A possède un site de liaison à la tubuline distinct de celui du Paclitaxel : les effets de synergie observés avec les drogues taxoïdes laissent entrevoir la possibilité d’une utilisation en thérapie combinée. À ce jour, trois synthèses totales du Péloruside A ont été publiées, ainsi que plusieurs synthèses de fragments. Notre objectif a consisté en la synthèse d’analogues simplifiés du Péloruside A destinés à fournir des informations de structure-activité. Nous avons adopté une approche convergente, basée sur une déconnexion en C11-C12 du macrocycle. Une synthèse du fragment Ouest C12-C20 déméthylé a été effectuée : une réaction de Wittig permet le couplage de deux synthons énantiopurs modulables, sources de diversité structurale au niveau de la chaîne extracyclique des analogues ciblés. Les parties Ouest synthétisées ont servi à la mise au point de la réaction-clé de couplage avec les parties Est, une aldolisation d’Evans-Paterson. En vue d’obtenir les analogues, une partie Est a été synthétisée selon une procédure mise au point dans l’équipe de Poitiers, partenaire sur le projet. Bien que non diastéréosélectif, le couplage entre les parties Est et Ouest est effectif. Toutefois, l’instabilité systématique des produits de couplage n’a pas permis l’accès aux analogues macrocycliques. Des modifications du motif dihydropyranique de la partie Est, responsable de cette fragilité, ont donc été entreprises

Peloruside A is a new antitumoral macrolide with high therapeutic potential. It was extracted in 2000 from the New-Zealand marine sponge Mycale Hentscheli. This compound is a microtubule-stabilizing agent, such as the well-known anti-cancer agent Paclitaxel (Taxol®). However, Peloruside A has a distinct tubuline binding site compared to Paclitaxel: observed synergistic effects with taxoïd drugs suggest a possible combined therapy use. Up to now, three total syntheses of Peloruside A were published, along with several fragment syntheses. Our research project focused on the synthesis of active simplified Peloruside A analogues that would bring structure-activity information. We adopted a convergent approach, based on a C11-C12 disconnection on natural macrolide. A C12-C20 West fragment synthesis was performed: a Wittig reaction enabled the coupling of two enantiopure synthons, which can be modulated for structural diversity in the extracyclic chain. These West fragments were used for the coupling key-step (Evans-Paterson aldolisation) development. On our road towards targeted analogues, an East fragment was synthesized according to a procedure developed by Poitiers research team partners. East and West fragment coupling furnished the opened molecule, although it was not diastereoselective. Systematic instability was observed for coupled products, thus preventing us from reaching the macrocyclic analogues. Modifications of the instable dihydropyranic moiety were therefore attempted