Sélection d'inhibiteurs de type aptamère nucléique dirigés contre la protéine humaine Rad51

par Susan Martinez

Thèse de doctorat en Biochimie et biologie moléculaire

Sous la direction de Pierre Weigel et de Fabrice Fleury.

Soutenue en 2009

à Nantes , dans le cadre de École doctorale Biologie-Santé Nantes-Angers .


  • Résumé

    La protéine Rad51 joue un rôle central dans la réparation des cassures double brin de l'ADN, via la recombinaison homologue. Elle est nécessaire à la survie et à la prolifération cellulaire. Cependant, son activité a un effet négatif sur les traitements anticancéreux : elle est liée à la résistance des cellules cancéreuses aux chimio- et radiothérapies. La diminution de son activité permettrait d'augmenter l'efficacité de ces traitements, et c'est pourquoi elle constitue une cible intéressante pour le développement de nouveaux agents thérapeutiques. Dans cette perspective nous avons sélectionné  des aptamères nucléiques, qui se lient à la protéine Rad51 humaine avec une forte affinité et spécificité. Les analyses ont permis de sélectionner 3 aptamères qu'inhibent efficacement la réaction d'échange de brins de l'ADN, étape clé dans le processus de recombinaison homologue. Deux d'entre eux affectent fortement l'association monomère-monomère et le troisième diminue fortement la liaison de Rad51 à l'ADN. De plus ces aptamères n'ont aucun effet sur EcRecA homologue de Rad51. L'obtention de molécules capables de moduler l'activité de Rad51 permettra de mieux appréhender le rôle de Rad51 dans les différentes étapes de la recombinaison homologue et de concevoir de nouveaux inhibiteurs à fort potentiel thérapeutique.

  • Titre traduit

    Selection of DNA aptamers directed against the human protein


  • Résumé

    Rad51 is a key element for the accurate repair of DNA double-strand breaks by homologous recombination. It is required for survival and cellular proliferation. However, it has a negative impact on cancer treatment because of its correlation to cancer cell resistance to chemo-and radiotherapy. As the reduction of Rad51 expression level increases the effectiveness of these treatments, it is an attractive target for the development of new therapeutic agents. In this context, we have selected aptamers, able to bind to the human Rad51 protein with high affinity and specifity. Three of them efficiently inhibited the DNA strand exchange reaction, a key step of homologous recombination. Two of them strongly affected the monomermonomer association and the third strongly decreased the binding capacity of Rad51 to DNA. In addition, these aptamers had no effect on EcRecA, a Rad51 homologous. Obtaining molecules capable of modulating the activity of Rad51 will allow a better understanding of the rôle of Rad51 at different stages of homologous recombination and will lead to the design of new inhibitors with high therapeutic potential.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (161 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 143-161

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  • Bibliothèque : Université de Nantes. Service commun de la documentation. BU Sciences.
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