Implication de PCSK9 dans les maladies métaboliques : régulation par les acides biliaires et rôle fonctionnel dans le pancréas

par Cédric Langhi

Thèse de doctorat en Médecine. Sciences de la vie et de la santé. Nutrition et métabolisme

Sous la direction de Bertrand Cariou et de Michel Krempf.


  • Résumé

    PCSK9 (proprotein convertase subtilisin kexin type 9) est le 3ème gène impliqué dans l'hypercholestérolémie familiale dominante, après les mutations des gènes codant pour le récepteur aux LDL (LDLR) et pour son ligand l’apo-B. PCSK9 agit comme un inhibiteur de l'expression hépatique du LDLR par un mécanisme post-traductionnel. En se liant au domaine extracellulaire du LDLR à la surface des membranes plasmiques, PCSK9 induit l'internalisation du LDLR et sa dégradation dans les lysosomes. Ainsi les mutations de PCSK9 associées à l'hypercholestérolémie sont des mutations gain de fonction. A l'inverse, les mutations perte de fonction de PCSK9 induisent une hypocholestérolémie et une protection contre les maladies cardiovasculaires. Le développement d'inhibiteurs de PCSK9 est donc un enjeu thérapeutique majeur dans la prise en charge des hypercholestérolémies. Dans ce contexte, la 1ère partie de ma thèse a consisté à étudier la régulation transcriptionnelle de PCSK9 par les acides biliaires et le récepteur nucléaire FXR (Farnesoid X Receptor). De nombreux gènes du métabolisme lipidique sont régulés par FXR et l’activation de FXR a des effets bénéfiques dans les troubles métaboliques. Les résultats obtenus dans des lignées d'hépatocytes humains montrent que l'activation de FXR réprime l'expression de PCSK9, ce qui s'accompagne d'une augmentation de l'activité du LDLR mesurée in vitro. Ceci suggère que l'utilisation d’agoniste de FXR pour réprimer PCSK9 et ainsi potentialiser l'action des statines pourrait être utile dans le traitement de l'hypercholestérolémie. On sait à présent que le métabolisme du cholestérol intervient dans la régulation de la sécrétion d’insuline par les cellules β du pancréas et pourrait ainsi jouer un rôle dans la physiopathologie du diabète de type 2. La 2nde partie de ma thèse s'est intéressée au rôle de PCSK9 dans la fonction insulino-sécrétrice des cellules β. A partir d’ilots isolés du pancréas humains et de souris, je démontre que PCSK9 est exprimée dans les cellulesdelta. Par ailleurs, PCSK9 diminue l'expression du LDLR au sein des ilots de Langerhans, probablement via une action endocrine En revanche, l'invalidation de PCSK9 chez la souris ne semble pas perturber l'homéostasie du glucose ex vivo et in vivo, ni la survie des cellules β en réponse à un traitement par la streptozotocine.

  • Alternative Title

    Implication of PCSK9 in metabolic diseases : regulation by bile acids and functional role in the pancreas


  • Résumé

    PCSK9 (proprotein convertase subtilisin kexin type 9) is the 3rd gene implicated in autosomic familial hypercholesterolemia with the LDL Receptor (LDLR) gene and its ligand apo-B. PCSK9 acts as a post-transcriptional inhibitor of hepatic LDLR expression. Gain of function mutations of PCSK9 are associated with hypercholesterolemia. By contrast, loss of function mutations of PCSK9 induce hypocholesterolemia and a protection against cardiovascular diseases. Therefore, development of PCSK9 inhibitors is a promising therapeutical approach to treat hypercholesterolemia. In this context, the 1st part of my thesis consisted of studying transcriptional regulation of PCSK9 by bile acids and the nuclear receptor FXR (Farnesoid X Receptor). FXR regulates many genes involved in lipid metabolism, and FXR activation may have beneficial effects in metabolic diseases. My results in human hepatocytes cell lines show that FXR activation represses PCSK9 expression. Such PCSK9 repression is correlated with the induction of LDLR activity in vitro. These findings suggest that FXR agonists may be used in combination with statins to amplify their hypocholestrolemic action in hyperlipidemic patients. It is now admitted that cholesterol metabolism modulates insulin secretion by pancreatic β cells and might interfere with the development of type 2 diabetes. The 2nd part of my thesis focussed on the role of PCSK9 in the β cells function. Using isolated pancreatic islets from humans and mice, I show that PCSK9 is expressed in delta cells of islets of Langehrans. PCSK9 is able to downregulate LDLR expression in the whole islet, probably acting in an endocrine manner. However, PCSK9-deficiency does not alter glucose homeostasis ex vivo and in vivo in mice, as well as β cell survival upon streptozotocin treatment.

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  • Détails : 1 vol. (265 f.)
  • Annexes : Bibliogr. 133-148 f. [380 réf.]

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  • Bibliothèque : Université de Nantes. Service commun de la documentation. BU Santé.
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