Utilisation de rats transgéniques pour l'étude des pathologies neurodégénératives : maladies de Parkinson et de Huntington

par Cécile Boyer

Thèse de doctorat en Physiologie. Neurosciences

Sous la direction de Laurent Lescaudron et de Philippe Naveilhan.

Soutenue en 2009

à Nantes , dans le cadre de École doctorale Biologie-Santé Nantes-Angers .


  • Résumé

    Les maladies neurodégénératives telles que les maladies de Parkinson (MP) et de Huntington (MH) n'ont aucun traitement curatif. La recherche sur les modèles animaux est indispensable afin de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques et de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques de ces maladies. Les modèles transgéniques sont plus progressifs et donc plus proches des pathologies humaines que les modèles toxiques. Nous avons développé un nouveau modèle de la MP. Il s'agit d'un rat transgénique exprimant l' α-synucléine humaine doublement muté (A30P et A53T) sous le contrôle du promoteur de la tyrosine hydroxylase de rat. La caractérisation de ce modèle a montré une forte expression de transgène dans les bulbes olfactifs corrélée avec des troubles de l'olfaction apparaissant à 6 mois. Nous observons une expression de l' α-syn dans la substance noire ainsi que des troubles neurologiques et moteurs à 16 mois. Dans une seconde étude, nous avons comparé les effets de la greffe de cellules souches mésenchymateuses (MSC) avec ceux de la greffe de neuroblastes foetaux de l'éminence ganglionnaire dans un modèle transgénique de la MH, le rat HD 51-CAG. Nous avons montré que seuls les rats homozygotes présentent des troubles dans des tests neurologiques et moteurs. Quand des symptômes sont observés, seule la transplantation de MSC permet de restaurer les fonctions altérées des rats homozygotes. En conclusion, les rats transgéniques permettent d'étudier le caractère progressif des maladies neurodégénératives ce qui peut permettre le développement de thérapies efficaces. Les MSC semblent être une thérapie restauratrice prometteuse pour les maladies neurodégénératives.

  • Titre traduit

    Use of transgenic rats for the study of neurodegenerative diseases : Parkinson's disease and Huntington


  • Résumé

    Neurodegenerative disorders such as Parkinson's (PD) and Huntington's diseases (HD) have in common to present no available curative treatment. Research on animal models is therefore essential to develop new therapeutic strategies and better understand the pathophysiological mechanisms of these diseases. Transgenic animals are more progressive models and are closer to human diseases than toxic models. Thus, we decided to develop a new model to study PD. Our transgenic rat expresses the gene for human α-synuclein double mutation (A30P and A53T) under the control of the promoter of the rat tyrosine hydroxylase. The characterization of this model showed a strong expression of the human α-syn in the olfactory bulbs correlated with olfactory deficits which appears as early as 6 months. We also note an expression of the α- syn in the substantia nigra and the locus coeruleus inducing some neurological and motor alterations from 16 months of age. In a second study, we wanted to compare the effect of transplantation of mesenchymal stem cells (MSCs) with those of fetal ganglionic eminence neuroblasts in a transgenic model of HD, the HD 51 – CAG rat. We have shown that only homozygous transgenic rats exhibited disturbances in motor and neurological tests. When symptoms were observed, only MSC transplantation was able to restore impaired functions. In conclusion, transgenic rats allow the studying of the progressive nature of neurodegenerative diseases which, in turn, permits the development of suitable therapies. The MSC transplantation seems to be a promising restorative therapy in neurodegenerative disorders.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (188 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 150-187

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