Nouvelles approches pharmacologiques expérimentales ciblant la voie RhoA/Rho kinase dans l'hypertension artérielle pulmonaire

par Christian Agard

Thèse de doctorat en Physiologie vasculaire

Sous la direction de Pierre Pacaud.

Soutenue en 2009

à Nantes , dans le cadre de École doctorale Biologie-Santé Nantes-Angers .


  • Résumé

    L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie rare mais grave. Idiopathique, ou associée à certaines conditions, l’HTAP se caractérise par une obstruction progressive des artères pulmonaires distales. La physiopathologie de l’HTAP est complexe : dysfonction endothéliale, vasoconstriction artérielle, prolifération des cellules musculaires lisses (CML) de la média, thromboses in situ, fibrose et inflammation. Les mécanismes moléculaires de ces processus sont multiples et encore mal compris. La petite protéine G RhoA et son effecteur Rho kinase sont impliqués dans la pathogénie de l’HTAP car elles régulent les propriétés de contraction et de prolifération de la CML vasculaire. La sérotonine (5-HT), agent mitogénique et constricteur de la CML d’artère pulmonaire, et son transporteur (5-HTT) sont également impliqués dans l’HTAP. Cette thèse décrit l’intéraction entre la voie 5-HT/5-HTT et la voie RhoA/Rho kinase dans l’HTAP chez l’homme. Dans les poumons de patients avec HTAP, l’activation de RhoA/Rho kinase ainsi que la sérotonylation de RhoA, par transamination, ont été observées. In vitro, la prolifération, induite par la 5-HT, de CML d’artère pulmonaire met en jeu le 5-HTT et la voie RhoA/Rho kinase. Par ailleurs, nous avons testé la metformine, antidiabétique oral de la famille des biguanides, dans l’hypertension pulmonaire expérimentale chez le rat. En traitement préventif et curatif, la metformine a amélioré les paramètres hémodynamiques et les lésions de remodelage de l’hypertension pulmonaire. L’origine de l’effet thérapeutique est multiple : amélioration de la fonction endothéliale, inhibition de la prolifération des CML d’artère pulmonaire, inhibition de la vasoconstriction. Les effets s’expliquent au moins en partie par une inhibition de la voie RhoA/Rho kinase, possiblement médiée par l’activation de l’AMPK. Nos travaux ont contribué à l’analyse du rôle et de la régulation de la voie de signalisation RhoA/Rho kinase dans l’HTAP et ont permis d’identifier une nouvelle approche pharmacologique dans cette maladie

  • Titre traduit

    New pharmacological experimental approaches targeting the RhoA/Rho kinase pathway in pulmonary arterial hypertension


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Informations

  • Détails : 1 vol. (142 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 124-141

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  • Bibliothèque : Université de Nantes. Service commun de la documentation. BU Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 8936
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