Étude des modifications fonctionnelles et épigénétiques induites par la dénutrition périnatale sur les circuits cérébraux de régulation de la prise alimentaire

par David Ricardo Orozco-Solis

Thèse de doctorat en Biologie neurobiologie

Sous la direction de Francisco Bolaños-Jimenez.

Soutenue en 2009

à Nantes .

  • Titre traduit

    Analysis of functional and epigenetic modifications induced by perinatal undernutrition on the cerebral circuits regulating food intake


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    L’objectif global de cette étude a été de déterminer l’influence de l’environnement nutritif précoce sur le fonctionnement des réseaux neuronaux régulant la prise alimentaire. Le support conceptuel de ces investigations est l’hypothèse dite de programmation métabolique selon laquelle un organisme en voie de développement soumis à une réduction des apports nutritionnels au cours du développement périnatal, « programme » son métabolisme de façon à survivre dans des conditions de restriction alimentaire. Cependant, lorsque cet organisme est par la suite suralimenté, l’incompatibilité entre sa programmation physiologique et les nouvelles conditions nutritionnelles entraîne une altération de la tolérance au glucose, de l’hypertension artérielle et un taux augmenté de triglycérides. Plus précisément, au cours de ce travail de thèse nous avons cherché à: 1) définir si le déséquilibre nutritionnel au cours du développement périnatal affecte le fonctionnement des circuits cérébraux de régulation de la prise alimentaire et ; 2) déterminer si ces altérations sont associées à des modifications épigénétiques. Concernant la première partie, l’ensemble des résultats que nous avons obtenus indique que : 1) la restriction protéique pendant le développement périnatal, réduit le poids corporel à la naissance mais augmente, après sevrage et jusqu’à l’âge de 2 mois, la prise alimentaire journalière et accélère la prise de poids ; 2) l’hyperphagie chez les jeunes animaux dénutris a lieu essentiellement pendant la nuit, est due à un retard dans l’apparition de la satiété et s’accompagne d’une augmentation de la taille du repas ; 3) la dénutrition périnatale réduit les effets anorexigènes de la sérotonine ainsi que son action stimulatrice sur les neurones du noyau para-ventriculaire de l’hypothalamus via la désensibilisation des récepteurs sérotoninergiques de type 5-HT1B ; 4) les animaux dénutris présentent une augmentation du niveau d’expression dans l’hypothalamus des peptides orexigènes NPY et AgRP couplée à une diminution du niveau d’expression du peptide anorexigène POMC; 5) la restriction nutritionnelle au cours du développement induit des modifications de l’horloge circadienne. Ces modifications se traduisent par des altérations du profil d’ingestion de nourriture au cours de la journée ainsi que par l’abolition du profil circadien d’expression des gènes de l’horloge et des gènes codant le NPY et l’AgRP ; 6) en dépit d’avoir ingéré depuis l’âge de 2 mois la même quantité de nourriture par jour que les animaux contrôles, les âgés animaux dénutris pendant leur développement précoce, présentent des altérations corporelles et métaboliques propres de l’obésité dont une augmentation de la masse grasse abdominale et des taux élevés de triglycérides et d’acides gras libres dans le sérum ; 7) la dénutrition périnatale modifie sur le long terme les niveaux d’expression de deux groupes des gènes. Le premier de ces groupes est impliqué dans la voie de signalisation de l’insuline et dans les processus de détection de l’énergie. Le deuxième est composé de plusieursrécepteurs nucléaires et co-régulateurs de la transcription impliqués dans la détection et l’utilisation des lipides comme source d’énergie ainsi que dans la régulation de l’horloge circadienne. Dans leur ensemble, ces résultats montrent que la dénutrition périnatale induit une augmentation de la prise alimentaire. Cette hyperphagie est le résultat combiné d’une déficience des mécanismes de rétrocontrôle négatif de la prise alimentaire et d’une augmentation de l’expression des signaux impliqués dans le déclenchement et le maintien du repas. Cependant, la dénutrition périnatale « programme » le développement d’obésité via un mécanisme indépendant de ses effets sur l’ingestion de nourriture. Nos résultats indiquent aussi que le fonctionnement du système de l’horloge est programmé par la dénutrition périnatale. Concernant la deuxième partie, nos résultats indiquent que la dénutrition périnatale altère le profil post-traductionnelle des histones H3 et H4 dans le SNC. Ces modifications varient en fonction du type de modification post-traductionnelle et diffèrent d’une région cérébrale à une autre. Dans l’hypothalamus, ces altérations épigénétiques semblent avoir lieu de façon prépondérante dans le noyau paraventriculaire. De façon concordante avec les résultats du transcriptome, l’analyse par la technique de ChIP on chip du profile de méthylation de l’ADN du génome, semble indiquer que la dénutrition périnatale induit une altération du niveau de méthylation des gènes impliqués dans la régulation de processus métaboliques.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (129 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 114-127

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université de Nantes. Service commun de la documentation. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2009 NANT 2060
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