Utilisation des substrats énergétiques par l'intestin en situation d'agression : utilisation du butyrate par le côlon au cours de l'inflammation intestinale : utilisation de la glutamine par l'intestin grêle dans un modèle de stress chez le volontaire sain

par Ronan Thibault

Thèse de doctorat en Science de la vie, physiologie et biologie des organismes

Sous la direction de Jean-Pierre Segain et de Dominique Darmaun.

Soutenue en 2009

à Nantes , dans le cadre de École doctorale Biologie-Santé Nantes-Angers .


  • Résumé

    L’inflammation intestinale ou les états d’agression sont accompagnés de modifications de la disponibilité des deux principaux substrats énergétiques de l’intestin, le butyrate et la glutamine. A l’aide de deux modèles cliniques humains, l’objectif de nos travaux était de comprendre une partie des mécanismes des modifications de l’utilisation du butyrate par le côlon et de la glutamine par l’intestin grêle, en situation d’agression. Tout d’abord, nous démontrons dans différents modèles d’inflammation intestinale, que le déficit d’oxydation du butyrate observé dans les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin, est lié à une diminution du transport du butyrate dans le colonocyte, réduction qui est elle-même secondaire à une diminution de l’expression du transporteur intestinal du butyrate MCT1. Nos travaux apportent également la preuve que l’expression de MCT1 est inhibée par les cytokines pro-inflammatoires au niveau transcriptionnel, et que cette régulation pourrait impliquer le facteur de transcription USF2. Les séquences régulatrices impliquées dans l’effet répresseur des cytokines sur la transcription de MCT1 sont situées dans la région -111/+213 du promoteur du gène. Enfin, nos données indiquent que la diminution de l’expression de MCT1 a des conséquences métaboliques, puisqu’elle favorise l’utilisation du glucose par la muqueuse colique, par le biais d’une augmentation du transporteur du glucose GLUT1. Ce « switch » métabolique pourrait favoriser la carcinogénèse colique liée à l’inflammation. Par ailleurs, nous nous sommes intéressés aux effets de l’agression sur l’utilisation de la glutamine par l’intestin grêle. Chez le patient sévèrement agressé, la glutamine devient un acide aminé conditionnellement essentiel, car la concentration en glutamine libre du muscle s’effondre. Afin de reproduire les conditions hypercataboliques de l’agression, nous avons étudié l’effet d’une corticothérapie orale sur l’utilisation splanchnique de la glutamine chez l’homme sain. Ainsi, nous démontrons que la prise de prednisone pendant 6 jours augmente l’extraction splanchnique, mais pas l’oxydation, de la glutamine. Ces résultats suggèrent que les besoins de l’intestin grêle en glutamine sont accrus lors de l’agression, ce qui pourrait contribuer à la déplétion musculaire en glutamine observé chez les patients agressés

  • Titre traduit

    Utilization of energy substrates by the intestine during stress : Butyrate utilization by the colon during intestinal inflammation : Glutamine utilization by the small intestine in a model of stress in healthy subjects


  • Résumé

    During intestinal inflammation or critical illness, the availability of the two preferred energy substrates of the intestine, butyrate and glutamine, is dramatically altered. The aim of this work was to obtain further insight into the mechanisms leading to alterations in butyrate and glutamine availability for the colon and the small intestine, respectively, during metabolic stress in vivo in humans. First, using various models of intestinal inflammation, we demonstrate that the defect in butyrate oxidation reported in inflammatory bowel diseases is the consequence of a decrease in butyrate transport into the colonocyte, itself related to a reduced expression of the butyrate intestinal transporter MCT1. We also clearly show that pro-inflammatory cytokines inhibit MCT1 transcription, and that this regulation involves the transcriptional factor USF2. The putative binding sequences involved in the cytokine-mediated inhibition of MCT1 transcription are located in the region -111/+213 of the promoter region. Last, our data indicate that the decrease in MCT1 expression alters cell metabolism, since it favours glucose utilization by the colonic mucosa, by increasing the expression of the glucose transporter GLUT1. This metabolic switch may be involved in the colonic carcinogenesis associated with chronic inflammation. Second, we have studied the effects of the metabolic stress on the glutamine utilization by the small intestine. In critically ill patients, glutamine is considered a conditionally essential amino acid, as muscle free glutamine pool is depleted in spite of high rates of de novo glutamine synthesis. To mimick the catabolic effects of severe illness, we studied the effect of oral corticosteroids on the splanchnic utilization of glutamine in healthy subjects. We show that a 6-day oral treatment with prednisone increases glutamine splanchnic extraction, but not its oxidation. These findings strongly suggest that the metabolic stress increases glutamine requirements by the small intestine, and may contribute to the depletion of muscle free glutamine concentration observed in critically ill patients

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Informations

  • Détails : 1 vol. (156 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 129-146

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  • Bibliothèque : Université de Nantes. Service commun de la documentation. BU Sciences.
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