Modélisation hybride et analyse des dynamiques des réseaux de régulations biologiques en tenant compte des délais

Hybrid Modelling and Dynamical Analysis of biological Regulatory Networks with Delays

• Auteur / Autrice : Jamil Ahmad
• Direction : Olivier Henri Roux
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Informatique appliquée
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Nantes
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de recherche en communications et cybernétique (Nantes)
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université de Nantes. Faculté des sciences et des techniques - Centrale Nantes (1991-....)

Résumé

Les réseaux de régulation biologiques (RRB) représentent les interactions entre des entités biologiques. Par exemple, les réseaux de régulation génétiques sont des graphes dont les sommets représentent les gènes ou les produits (ARN ou protéines) et les arcs représentent leurs interactions. Cette thèse propose le formalisme d'automates hybride linéaire (AHL) pour l'analyse automatique des dynamiques des RRB. Le formalisme qualitatif de René Thomas est une approche bien connue pour la modélisation discrète et l'analyse des dynamiques des RRB. Il détermine le comportement qualitatif des RRB d'une manière rigoureuse. A partir d'un modèle discret, il n'est pas réellement possible (à cause de l'abstraction complète du temps) de déterminer des trajectoires particulières et en particulier des trajectoires cycliques ou non-cycliques. En nous basant sur le formalisme discret de René Thomas, nous introduisons la modélisation hybride des RRB par le formalisme des automates hybrides linéaires (AHL) qui prennent en compte les délais de production et de dégradation des produits de gènes. La modélisation hybride capture les deux types de comportement c'est-à-dire l'évolution discrète de niveau d'expression ainsi que l'aspect temporel (avec le temps) d'évolution continue des produits de gènes. Cette modélisation nous permet de faire l'analyse des AHL par l'outil de model-checking comme Hy-Tech pour l'accessibilité, les comportements cycliques comme le noyau d'invariance, les états stables et les chemins entre deux états donnés. Ces comportements abordent les aspects qui sont intéressants pour les biologistes. Par exemple, les cycles représentent l'homéostasie tandis que les états stables représentent la multi-stationnarité. Tous les comportements que nous analysons sont caractérisés par des contraintes de délais. Ces contraintes sont des conditions pour l'existence de ces différents comportements. Nous présentons les méthodes pour les calculs de la longueur, du volume et du diamètre du noyau d'invariance. Ces différentes mesures nous permettent d'introduire une notion de stabilité du noyau d'invariance. L'approche de modélisation hybride est appliquée sur plusieurs exemples réels des RRB. Ces exemples sont le RRB de la bactérie Pseudomonas aeruginosa, le RRB du cycle circadien du mammifère, le RRB du virus phage lambda, le système d'activation et de latence de la cellule-T et le réseau pour la réponse de la carence en carbone chez Escherichia coli.

Biological regulatory networks (BRN) represent interactions among the biological entities. For example, genetic regulatory networks are graphs where vertices stand for genes or their products (RNA or proteins) and edges represent interactions among them. The aim of this thesis is to propose a hybrid modelling formalism in order to automatically analyse the dynamics of the BRN. The qualitative formalism of René Thomas is a well-known approach for the discrete modelling of BRN. Due to the complete abstraction of time in the formalism of René Thomas, it is not possible to distinguish between cyclic and non-cyclic behaviours of BRN. Based on the discrete formalism of René Thomas, we introduce the hybrid modelling of BRN by using the formalism of linear hybrid automata (LHA) that takes into account the production and degradation delays of genes' products. The hybrid modelling captures both the discrete evolution of genes' expressions and the temporal aspect (with time) of the continuous evolution of genes' products. The hybrid modelling allows us to automatically analyse a BRN by a model-checking tool, for example HyTech, for cyclic behaviour (the so-called invariance kernel), stable states and paths between two given states. These behaviours have biological signicances. For example, cycles represent homeostasy while stable states represent multistationarity. These behaviours are characterised by the delay constraints, which are considered as necessary and sucient conditions for the existence of these behaviours. We present a method for the computation of length, volume and diameter of the invariance kernel. These dierent measuring features allow us to introduce the notion of stability of the invariance kernel. The hybrid modelling formalism is applied on some biological examples. These examples are the BRN of the bacterium pseudomonas aeruginosa, the BRN of the circadian cycle of mammals, the BRN of the virus lambda phage, the activation and anergy system of the T-cell and the carbon starvation response network of the Escherichia coli.