Contrôle de la survie neuronale par les cellules gliales entériques dans des conditions de stress oxydant

par Hind Abdo

Thèse de doctorat en Médecine. Biologie - Santé - Médecine. Biologie cellulaire

Sous la direction de Pascal Derkinderen et de Bernard Lardeux.


  • Résumé

    Des phénomènes de neurodégénérescence du système nerveux entérique (SNE) ont été décrits au cours d’états inflammatoires intestinaux et chez des malades atteints de pathologies neurodégénératives centrales. Par ailleurs, des études récentes ont montré l’importance des cellules gliales entériques (CGE) dans le contrôle des fonctions neuronales. Néanmoins, le rôle neuroprotecteur potentiel de ces cellules reste très mal connu. Aussi, le but de ce travail de thèse était de mettre en évidence le contrôle de la survie neuronale par les CGE et d’identifier les mécanismes et les médiateurs impliqués. En utilisant une stratégie d’infection adénovirale, nous avons d’abord montré que la destruction spécifique des CGE présentes dans les cultures primaires induisait une dégénérescence des neurones entériques en conditions basales mais aussi lors d’un stress oxydant induit par la dopamine ou le peroxyde d’hydrogène. La co-culture de lignées de CGE avec les cultures primaires de SNE ou avec une lignée de neuroblastome humain permet une réduction de la mort apoptotique des neurones induite par le stress oxydant. L’ajout de milieu conditionné de CGE reproduit cet effet neuroprotecteur démontrant ainsi l’implication de facteur(s) soluble(s) dans la neuroprotection. Parmi les médiateurs impliqués, nous avons identifié le glutathion réduit (GSH), qui aurait une action directe sur le microenvironnement neuronal. L’implication du GSH a été démontrée en inhibant sa synthèse à la fois par des approches génétiques (ARN interférence) et pharmacologiques. Par ailleurs, Nous avons mis en évidence l’implication d’un autre médiateur, la 15d-PGJ2, dérivée des oméga-6, qui permet une protection préventive et à long terme. L’implication de la 15d-PGJ2 a été démontrée en bloquant la synthèse de cette molécule au sein les CGE par ARN interférence. Enfin, nous avons mis en évidence une neuroprotection par les cellules épithéliales intestinales qui sont présentent à proximité des neurones. En conclusion, nos travaux démontrent que les CGE possèdent des capacités neuroprotectrices dans le SNE lors d’un stress oxydant induit. La capacité neuroprotectrice des CGE, similaire à celle décrite pour les astrocytes du système nerveux central, pourrait être utilisée comme une cible thérapeutique au cours des neuropathies entériques.

  • Titre traduit

    Control of neuronal survival by enteric glial cells under oxidative stress


  • Résumé

    Neurodegeneration of the enteric nervous system (ENS) has been reported during various intestinal inflammatory conditions and neurodegenerative disorders of the central nervous system. Increasing evidence suggests that the enteric glial cells (EGC) are critical for enteric neurons functions. It has been suggested that, like astrocytes in central nervous system, EGC may have neuroprotective properties. Nevertheless, this putative neuroprotective role of EGC has never been demonstrated. The aim of this study was to demonstrate the control of neuronal survival by EGC under oxidative stress conditions. Using specific adenoviral transduction, we first demonstrated that specific ablation of EGC in primary cultures of ENS promotes basal neuronal cell death and amplify neuronal death induced by dopamine or hydrogen peroxide. In co-culture experiments, EGC had neuroprotective effects both on ENS primary cultures and human neuroblastoma cells. These effects were also obtained by EGC conditioned medium suggesting that one or more soluble factors are involved. Among these factors, we identified reduced glutathione (GSH) responsible of direct and rapid neuroprotection by EGC. GSH involvement has been shown by inhibiting its synthesis using genetic (RNA interference) and pharmacological approaches. We also identified a second mediator, the 6-derivative 15d-PGJ2, involved in the preventive and long term neuroprotection by EGC. The direct implication of 15d-PGJ2 pathway of EGC has been shown by using specific gene silencing. Finally we demonstrated that intestinal epithelial cells, cells in the proximity of enteric neurons, can also protect neurons against oxidative stress. In conclusion, our data demonstrate that EGC play a crucial role in the control of neuronal survival against oxidative stress. Therefore increasing EGC neuroprotective capacities could be of therapeutic interest in enteric neuropathies.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (131-[41] f.)
  • Annexes : Bibliogr. 110-131 f. [262 réf.]

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  • Bibliothèque : Université de Nantes. Service commun de la documentation. BU Santé.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 09 NANT 16-VS
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