Régulation transcriptionnelle des canaux ioniques : implication dans la plasticité et le remodelage électriques cardiaques

par Patrice Naud

Thèse de doctorat en Médecine. Sciences de la vie et de la santé. Biologie cellulaire et moléculaire

Sous la direction de Sophie Demolombe.


  • Résumé

    Nos approches génomiques ont montré que les cellules cardiaques adaptent leurs propriétés électrophysiologiques aux contraintes physiologiques ou pathologiques à long terme en modifiant l'expression transcriptionnelle de réseaux de canaux ioniques. Cependant, les mécanismes fondamentaux qui lient le phénotype électrophysiologigue à la machinerie de transcription restent peu connus. Afin de mieux les comprendre, j'ai développé une approche de biologie intégrée consistant à : 1/ établir les profils d’expression de l'ensemble des facteurs de transcription cardiaques; 2/ corréler ces profils avec ceux des canaux ioniques afin d'identifier les facteurs de transcription et les canaux dont l'expression varie de façon similaire; 3/ prédire la fixation des facteurs de transcription sur les promoteurs des canaux ioniques du même cluster par bioinformatique ; 4/ invalider ou surexprimer les facteurs de transcription présélectionnés dans des cardiomyocytes en culture et étudier l'impact moléculaire sur la transcription des canaux ioniques et l'impact fonctionnel sur leur activité en patch-clamp. Pendant ma thèse, j'ai cherché à identifier les mécanismes physiologiques responsables de l'évolution de l'activité électrique intrinsèque du cœur avec l'âge et les mécanismes physiopathologiques du remodelage électrique dans l’insuffisance cardiaque. Mes résultats suggèrent dans ce dernier cas un rôle de Mef2d dans la régulation du gène SCN5A, codant le principal canal sodique responsable de la dépolarisation des cardiomyocytes et de la conduction du signal électrique. Les perspectives de ce travail sont de valider in vivo les mécanismes du couplage excitation-transcription de l'activité électrique du cœur suggérés par mes résultats en utilisant des modèles transgéniques.

  • Titre traduit

    Cardiac plasticity and electrical remodeling: role of transcriptional regulation of ion channels


  • Résumé

    Our genomic approaches have shown that the cardiac cells adapt their electrophysiological properties to physiological or pathological situations by modifying gene expression levels of networks of the ionic channels sub-units. These modifications are generally consistent with the electrophysiological properties of the cardiac cells and are precisely regulated. However, the fundamental mechanisms implicated in this transcriptional regulation are not much known. To better understand these mechanisms, I developed an integrative approach which allows investigating this question in a global way. It consists in: 1/ defining expression pattern of all the cardiac transcription factors ; 2/ correlating these profile with those of ion channel to identify transcription factors and channels that share a similar pattern ; 3/ predicting using bioinformatics transcription factor binding site on ion channels of the same cluster ; 4/ invalidating or surexpressing transcription factors in neonatal cardiomyocytes in vitro , and in studying their molecular effects on ion channels transcription, and their functional effects on their activity by patch-clamp. During my PhD. I was concerned in identifying physiological mechanisms responsible of cardiac electrical activity evolution with aging, and the physiopathological mechanisms during electrical remodeling in the failure heart. The first results suggest that transcription factor Mef2d could regulate ion channel gene SCN5A. The perspectives of this work are to keep on validating in vitro the supposed excitation-transcription coupling mechanisms of the cardiac electrical activity suggested by my results, using transgenic models.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (146-[75] f.)
  • Annexes : Bibliogr. 118-143 f. [341 réf.]

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  • Bibliothèque : Université de Nantes. Service commun de la documentation. BU Santé.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 10 NANT 14-VS
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