Immunothérapie en allotransplantation chez le primate : inhibition du complément et de la costimulation

par Nicolas Poirier

Thèse de doctorat en Médecine

Sous la direction de Gilles Blancho et de Bernard Vanhove.


  • Résumé

    Cette thèse a eu pour but d'explorer deux stratégies thérapeutiques innovantes en transplantation rénale chez le primate non-humain : le blocage sélectif de la molécule de costimulation CD28 et l'inhibition précoce de l’activation de la voie classique du complément. La première partie à consisté en l'évaluation préclinique de sc28AT, un antagoniste monovalent sélectif de CD28 dans le but d'inhiber les interactions activatrices CD28/B7 tout en laissant intactes les interactions inhibitrices CTLA-4/B7. Nous avons montré que cette stratégie synergise avec l'effet des inhibiteurs de la calcineurine et conduit à une surégulation en périphérie des lymphocytes T régulateurs (Treg) après transplantation, leur accumulation dans les greffons, ainsi qu'à la surexpression transcriptionnelle de molécules immunorégulatrices. Nous avons montré que les monovalents anti-CD28 ne possèdent pas de propriétés superagonistes et qu'ils sont compatibles avec la fonction suppressive des Treg contrairement aux stratégies bloquant toute la voie CD28/B7/CTLA-4. De même, nous avons montré que seul le blocage sélectif de CD28 permet d'empêcher la formation de synapse immunologique stable par un mécanisme CTLA-4-dépendant. L'objectif de la seconde partie a été de développer un modèle préclinique de rejet aigu humoral en transplantation rénale chez le porc puis chez le primate pour tester de nouvelles stratégies thérapeutiques. Nous avons montré que deux injections consécutives de PBMC du donneur sont suffisantes pour induire une alloimmunisation et le développement d’anticorps cytotoxiques spécifiquement dirigés contre le CMH de classe I du donneur. Ces animaux immunisés développent un rejet violent très rapidement avec des signes histologiques d’atteintes humorales et la déposition de fragments du complément au sein des greffons. Enfin, l'efficacité de la molécule recombinante humaine du C1-inhibiteur a été testée in vitro et in vivo dans ce modèle. Elle permet d’inhiber la cytotoxicité induite par les anticorps et de prévenir tout rejet aigu humoral durant la phase de traitement. Ces recherches ont contribué à apporter des éléments nouveaux quant aux rôles et mécanismes de nouvelles stratégies thérapeutiques immunorégulatrices spécifiques en transplantation avec un possible impact chez l'homme à court terme.

  • Titre traduit

    Immunotherapy in primate allotransplantation : complement and costimulation inhibition


  • Résumé

    The aim of this PhD work was to explore two innovative strategies in non-human primate kidney transplantation: the selective blockade of the costimulatory molecule CD28 and the early inhibition of the classical complement pathway. The objective of the first part was to evaluate sc28AT, a selective monovalent CD28 antagonist, to inhibit activating CD28/B7 interactions while preserving CTLA-4/B7 inhibitory interaction. In this transplantation study, we showed that sc28AT synergize with calcineurine inhibitors and conducts in the periphery to an upregulation of regulatory T cells (Treg), their accumulation in the grafts, where immunomodulatory transcripts were also over-expressed. Monovalent anti-CD28 antibodies have no superagonist activities and are compatible with the suppressive function of Treg in contrast to B7-blockade strategies. Moreover, only selective CD28 blockade prevent the formation of a stable immune synapse trough a CTLA-4-dependent mechanism. The aim of the second part was to develop a preclinical model of acute humoral rejection in renal allotransplantation in order to test new strategies to prevent it. We showed that two subsequent indradermal injection of donor PBMC induced alloimmunisation and cytotoxic antibodies directed specifically against donor class I MHC molecules. Immunized recipients developed a fast rejection with histological signs of humoral rejection and complement deposition in the graft. Finally, a human recombinant C1-inhibitor was tested in vitro and in vivo in this model. This compound inhibited cytotoxicity induced by antibodies and prevented humoral rejection during effective time of treatment. These researches illustrate new insights and mecanisms in specific and immunomodulatory therapeutic strategy in transplantation with possible short impact in humans.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (264 p.)
  • Annexes : Bibliogr. 198-224 p. [250 réf.]

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  • Bibliothèque : Université de Nantes. Service commun de la documentation. BU Santé.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 09 NANT 12-VS
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