Optimisation des méthodes de sélection et de stimulation des lymphocytes T CD8 spécifiques de mélanome

par Régis Bouquié

Thèse de doctorat en Pharmacie. Biologie - Médecine - Santé. Immunologie

Sous la direction de François Lang.


  • Résumé

    Le mélanome au stade métastatique est un cancer très agressif pour lequel aucun traitement conventionnel n'est efficace. L'existence de régressions spontanées corrélées à la présence de lymphocytes T spécifiques de tumeur a été décrite. L'immunothérapie passive représente donc une stratégie thérapeutique de choix. Dans la première partie de ce document, nous décrivons une technique de tri immunomagnétique de lymphocytes T CD8 spécifiques d’antigène de mélanome à base de multimères HLA, dont tous les composants peuvent être obtenus en grade clinique. Ce nouveau réactif permet d’obtenir rapidement des populations pures et fonctionnelles après une seule stimulation peptide de PBMC. De plus, ce nouveau multimère n'induit que très peu d'apoptose et d'activation après sa liaison aux lymphocytes T spécifiques. Ces nouveaux multimères devraient faciliter le développement des protocoles d’immunothérapie adoptive chez les patients atteints de cancer. Dans une seconde partie, nous nous sommes intéressés à l’effet de deux molécules de co-stimulation (CD28 et 4-1BB ligand) sur des lymphocytes T spécifiques de Melan-A. Elles sont indispensables à une stimulation correcte des lymphocytes T et jouent un rôle essentiel dans la génération et la persistance des lymphocytes T CD8 mémoires. Nous montrons que le CD28 est le plus efficace pour l’expansion des cellules spécifiques CD28+ chez les donneurs sains et chez les patients atteints de mélanome. En revanche, l'effet co-stimulant du 4-1BBL, qui concerne principalement les cellules spécifiques CD28-, est plus manifeste chez les patients que chez les donneurs sains.

  • Titre traduit

    Improvement of melanoma specific CD8T lymphocytes selection and stimulation procedures


  • Résumé

    Metastatic melanoma is a very aggressive cancer, and unfortunately, conventional treatments are inefficient. The existence of spontaneous regressions due to the presence of cytotoxic T lymphocytes has been described. Thus, adoptive immunotherapy could be an interesting therapeutic strategy. In the first part of this document, we describe a new immunomagnetic reagent to sort melanoma specific CD8 T lymphocytes, based on multimeric MHC/peptide complexes. All the components of this new multimer can be obtained in clinical grade. This new reagent can quickly sort pure and functional specific T cells after a single peptide stimulation of melanoma patients’ PBMCs. In addition, this new multimer induces very little apoptosis or activation after binding specific T lymphocytes. Therefore, it should facilitate the development of adoptive cell therapy protocols in cancer patients. In a second part, we studied the effects of two co-stimulation molecules (CD28 and 4-1BBL) on Melan-A specific CD8 T cells. These ligands are crucial for efficient stimulation and play a key role in the generation and maintenance of CD8 memory T cells. We show that CD28 is more efficient to expand CD28+ specific T cells, both from healthy donors and melanoma patients. The co-stimulatory effect of 4-1BBL, which concerns mainly CD28- T cells, was more pronounced in specific T cells from melanoma patients than from heathy donors.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (224-[26] f.)
  • Annexes : Bibliogr. 186-224 f. [345 réf.]

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  • Bibliothèque : Université de Nantes. Service commun de la documentation. BU Santé.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 09 NANT 02-VS
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 8683
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