Contribution du gène "Ank" dans la balance PPi/Pi et dans le maintien du phénotype du chondrocyte articulaire

par Frédéric Cailotto

Thèse de doctorat en Ingénierie cellulaire et tissulaire

Sous la direction de Patrick Netter et de Arnaud Bianchi.

Soutenue le 06-11-2009

à Nancy 1 , dans le cadre de BioSE , en partenariat avec UMR 7561 Physiopathologie, pharmacologie et ingénierie articulaires (équipe de recherche) .

Le président du jury était Jean-Yves Jouzeau.

Le jury était composé de Patrick Netter, Arnaud Bianchi, Frédéric Lioté, Jérôme Guicheux, Yves Henrotin, Jean-Yves Jouzeau.

Les rapporteurs étaient Frédéric Lioté, Jérôme Guicheux.


  • Résumé

    Les chondrocalcinoses articulaires (CCA) sont des arthropathies microcristallines caractérisées par la présence de cristaux de pyrophosphate de calcium dihydratés (PPCD) au sein du cartilage. Il existe trois formes de CCA : les formes familiales, transmises de façon autosomique dominante, et les formes sporadiques, dont la probabilité d'apparition augmente avec l'âge, et les formes secondaires à d'autres pathologies, comme l'hyperparathyroïdie. Le gène Ank code un transporteur exportant le pyrophosphate inorganique (PPi) hors des cellules. Un lien est clairement établi entre des mutations dans la séquence codante du gène Ank et les formes familiales de CCA Nous avons étudié la contribution du gène Ank dans la production de PPi par les chondrocytes articulaires stimulés avec du transforming growth factor-ß1 (TGF-ß1), leur sensibilité a ce facteur de croissance augmentant avec le l'âge des patients. Nous avons également, vu la présence fréquente des cristaux de PPCD chez les patients arthrosiques, et l'influence du niveau d'expression d'Ank dans la chondrogenèse, voulu élucider la possible implication d'Ank dans la perte du phénotype du chondrocyte articulaire, retrouvée dans l'arthrose. Enfin, nous avons étudié le rôle du calcium sur les effets du TGF-ß1 dans la production d'ePPi, l'hypercalcémie étant souvent retrouvée dans les tableaux cliniques d'hyperparathyroïdisme. Ces travaux ont permis de mettre en évidence le rôle majeur d'ANK en cas sensibilité accrue du chondrocyte au TGF-ß1. De plus, le PPi transporté par ANK influence le phénotype du chondrocyte articulaire. Enfin, le calcium joue un rôle crucial sur les effets inducteurs du TGF-ß1 dans la production de PPi.

  • Titre traduit

    Contribution of the Ank gene in the PPi/Pi balance and in the maintenance of the articular chondrocyte phenotype


  • Résumé

    Articular chondrocalcinosis (CCA) are microcrystalline arthtopathies characterized by the presence of calcium pyrophosphate dihydrate crystals (CPPD) in the cartilage. There are 3 forms of CCA, including the familal forms, dependent upon an autosomal dominant transmission mechanism, the sporadic forms, whose probability of occurrence increases with ageing, and the metabolic forms, secondary to other pathologies like hyperparathyroidism. The Ank gene encodes a transporter which exports inorganic pyrophosphate (PPi) outside the cells. A link is well established between mutations in the coding sequence of the Ank gene and the familial forms of CCA. We studied, on one hand, the contribution of the Ank gene in the production of PPi by articular chondrocytes stimulated with transforming growth factor-ß1 (TGF-ß1), since the sensitivity of chondrocytes to this growth factor increases with ageing. On the other hand, since CPPD are often associated with osteoarthritis (OA), and since Ank expression levels influences the chondrogenesis, we elucidated the possible implication of Ank in the loss of the articular chondrocytes phenotype observed during OA. Finally, we analyzed the role of calcium on the TGF-ß1 effects on ePPi production, hypercalcaemia being often found during hyperparathyroidism. This work allowed demonstrating, on one hand, the predominant role of ANK in the situations of chondrocytic hypersensitivity to TGF-ß1. On the other hand, the PPi exported by ANK influences the expression of articular chondrocytic markers. Finally, calcium plays a crucial role in the inducer effects of TGF-ß1 in the production of PPi.


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