Nanocarriers for oral bioavailability enhancement

par Marc Muchow

Thèse de doctorat en Pharmacologie

Under the supervision of Philippe Maincent et de Rainer H. Müller.

Soutenue le 23-10-2009

in Nancy 1 en cotutelle avec l'Institut de Pharmacie - FU Berlin (Allemagne) , dans le cadre de BioSE , en partenariat avec EA 3452 Cibles thérapeutiques, formulation et expertise pré-clinique du médicament (laboratoire) .

Thesis committee President: Pierre Leroy.

Le jury était composé de Philippe Maincent, Rainer Müller, Claus-Michael Lehr, Françoise Falson, Roland Bodmeier, Pierre Leroy.

Les rapporteurs étaient Claus-Michael Lehr, Françoise Falson.

  • Titre traduit

    Nanovecteurs pour l'amélioration de la biodisponibilité orale


  • Résumé

    Le but général de ce travail correspond à l’amélioration de la biodisponibilité de principes actifs connus pour leur faible biodisponibilité (testostérone) ou pour leur caractère lipidique (acides gras oméga 3). Des systèmes nanoparticulaires à base de lipides et des systèmes nanocristaux ont été développés notamment dans le cas de la testostérone, afin d’obtenir une biodisponibilité supérieure au système oral actuellement commercialisé, Andriol Testocaps®. L’autre partie de ce travail consistait en la conception d’une formule d’acides gras omega -3 dans des nanoparticules lipidiques, susceptibles malgré l’utilisation d’une huile de poisson bon marché comme source d’acides gras omega-3, de n’avoir que peu d’effets sur le goût et l’odorat tout en s’avérant stable. Le développement de systèmes oraux à base de testostérone a été possible autant sur la base de la technologie des nanoparticules lipidiques (Nanostructured Lipid Carriers, NLC), que sur celle des nanocristaux. Dans les deux cas, les systèmes développés ont permis de répondre aux exigences en matière d’incorporation (NLC) et de stabilité (NLC et suspensions Nano). Les NLC ont permis d’incorporer jusqu’à 30% d’undecanoate de testostérone en phase lipidique. La formulation a également été possible avec différents lipides, susceptibles, d’augmenter l’absorption lymphatique et de ce fait également la biodisponibilité de l’hormone. Les nanocristaux ont pu être produits à partir de la testostérone (T) ainsi que d’undecanoate de testostérone (TU), avec des tailles moyennes respectives d’environ 470 nm (TU) et 860 nm (T). Cette taille particulaire doit permettre une absorption lymphatique accrue. Les biodisponibilités des systèmes développés à base de NLC, se sont avérées, chez le rat Wistar, toujours plus élevées que la formulation commerciale, quand ils ont été administrés sans lipides additionnels ce qui permet de supposer, que l’influence simultanée de l’absorption de nourriture sur la biodisponibilité devrait être moins prononcée qu’elle ne l’est pour l’Andriol Testocaps®. En partant de ces résultats, à savoir l’augmentation de la biodisponibilité orale avec les nanoparticules lipidiques, le développement d’un système de nanoparticules avec les acides gras oméga-3 d’huile de poisson bon marché était un pas logique. La biodisponibilité orale des acides gras oméga-3 est largement supérieure à celle du TU (environ 70 %). L’utilisation de la technologie NLC a ainsi permis la réduction de l’odeur et du goût du produit. La formulation avait un pourcentage remarquablement élevé de 70 % en phase lipidique tout en restant pâteuse et redispersible. Ceci permet d’envisager son utilisation dans des boissons et dans la nutrition ce qui facilitera l’assistance des patients (et donc la biodisponibilité) avec les acides gras omega-3 essentiels.


  • Résumé

    The overall goal of this work consisted in ameliorating the bioavailability of drugs known for their poor hydrosolubility (testosterone) or for their lipidic character (omega-3 fatty acids). This was achieved using lipid nanoparticle systems and nanocrystals In case of testosterone the work consisted of the development of an oral dosage form with superior properties compared to the currently commercially available oral system (Andriol Testocaps®). The other part of this work was the design of a lipid nanoparticle-based omega- 3 fatty acid formulation, which, despite the use of cheap fish oil as source of omega-3 fatty acids, has low smell and taste properties while nevertheless being stable. The development of the oral testosterone drug delivery system was accomplished on the basis of lipid nanoparticles technology and also using drug nanocrystal technology. In both cases, systems could be developed that met the requirements with regards to drug loading (NLC) and stability (NLC and drug nanocrystals). Up to 30 % of testosterone undecanoate could be incorporated into the lipid phase of the NLC. Furthermore, the production of particles with different lipids, which are supposed to promote lymphatic absorption and hence the bioavailability of the hormone. Drug nanocrystals of testosterone (T) and testosterone undecanoate (TU) were prepared with a mean size of about 470 nm (TU) and 860 nm (T). Also with this system, an enhanced lymphatic absorption was expected. The bioavailabilites of the developed NLC based drug delivery systems were all higher than the bioavailability of the product on the market when no additional lipid was supplied. This gives reason to believe, that the influence of co-administered food on the bioavailability of the systems is less pronounced than with Andriol Testocaps®. Based on the findings that lipid nanoparticles can improve oral bioavailability, the development of an omega-3 fatty acids nanoparticulate system (NLC) out of cheap fish oil was a logic step. The oral bioavailability of the omega-3 fatty acids is much higher than the one of TU (about 70 %). Through the use of NLC technology, the taste and smell is even more reduced. It was rather unexpected that we achieved to have a formulation that consisted of 70 % lipid phase (and 30 % water) but still was paste-like and easy to redisperse. This makes the use of the paste as an additive in food and beverages possible to better supply the patient with essential omega-3 fatty acids.


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