Propriétés photophysiques et photobiologiques des formes liposomales de la mTHPC

par Dzmitry Kachatkou

Thèse de doctorat en Ingénierie cellulaire et tissulaire

Sous la direction de Lina Bezdetnaya-Bolotine et de Vladimir Zorin.

Soutenue le 13-07-2009

à Nancy 1 en cotutelle avec l'Université biélorusse de Minsk , dans le cadre de BioSE , en partenariat avec CRAN (laboratoire) .

Le président du jury était François Guillemin.

Le jury était composé de Lina Bezdetnaya-Bologine, Vladimir Zorin, Patricia Vicendo, Herbert Schneckenburger, François Guillemin, Sergueï Melnov.

Les rapporteurs étaient Patricia Vicendo, Herbert Schneckenburger.


  • Résumé

    Pour améliorer les paramètres pharmacologiques d’un photosensibilisateur de seconde génération, la méta-tétra(hydroxyphényl)chlorine (mTHPC), plusieurs formules liposomales commerciales ont été élaborées, parmi elles le Foslip, qui correspond à la mTHPC dans des liposomes conventionnels. L’objectif de ce travail est d’étudier les caractéristiques photophysiques et photobiologiques du Foslip. L’exposition des suspensions de Foslip à de petites doses de lumière (10 mJ) a conduit à une baisse significative de la fluorescence, qui a cependant été restaurée après destruction des liposomes. Nous attribuons cette caractéristique au quenching de fluorescence photoinduite. Cet effet a été mis en évidence uniquement pour les concentrations locales élevées de mTHPC dans des bicouches lipidiques. Les résultats ont été interprétés en supposant une migration d’énergie entre les molécules rapprochées de mTHPC avec sa dissipation consécutive par les molécules du photoproduit se comportant comme des pièges d’énergie. Le quenching de fluorescence photoinduite ainsi que les techniques de polarisation et de chromatographie liquide ont été appliquées successivement pour estimer le taux de redistribution des molécules de mTHPC des liposomes vers les protéines du plasma et les membranes lipidiques. Les processus de redistribution de la mTHPC après injection intratumorale de mTHPC dans un modèle de récidive de cancer du sein sont en corrélation avec les résultats obtenus dans une étude in vitro de la redistribution du Foslip dans les liposomes DPPC. Il a été démontré que le phénomène de quenching de fluorescence photoinduite doit être pris en compte lors de l’utilisation de techniques optiques pour l’étude des applications in vivo et in vitro des formulations liposomales de mTHPC.

  • Titre traduit

    Photophysical and photobiological characteristics of liposomal forms of mTHPC


  • Résumé

    To improve the pharmacological parameters of a second-generation photosensitizer meta-tetra(hydroxyphenyl)chlorin (mTHPC) several commercial liposomal formulations were designed, among them Foslip, which corresponds to mTHPC in conventional liposomes. The objective of this work was to study photophysical and photobiological characteristics of Foslip. Exposure of Foslip suspensions to small light doses (10 mJ) resulted in a substantial drop in fluorescence, which however, was restored after destruction of liposomes. We attributed this behavior to photoinduced fluorescence quenching. This effect was revealed only for high local mTHPC concentrations in lipid bilayer. The results were interpreted supposing energy migration between closely located mTHPC molecules with its subsequent dissipation by the molecules of photoproduct acting as excitation energy traps. Photoinduced fluorescence quenching together with polarization techniques and liquid chromatography was successfully applied for estimation of the redistribution rate of mTHPC molecules from the liposomes to plasma proteins and lipid membranes. Foslip liposomes were shown to be stable in human blood serum for at least 3 hours. Such increased stability was attributed to incorporation of hydrophobic photosensitiser into lipid bilayer. The processes of mTHPC redistribution after Foslip intratumoral injection in a model of breast cancer recurrence were found to be in good agreement with the results obtained from in vitro study of mTHPC redistribution from Foslip to pure DPPC liposomes. It was demonstrated that photoinduced fluorescence quenching phenomena should be taken into account while using optical techniques for studying in vivo and in vitro applications of liposomal mTHPC formulations.


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