Thèse soutenue

Effets anti-amnésiants et neuroprotecteurs de quelques dérivés aminotétrahydrofuraniques, ligands mixtes sigma1/muscariniques, dans un modèle non-transgénique de la maladie d'Alzheimer
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Auteur / Autrice : Vanessa Villard
Direction : Guy IxartTangui Maurice
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Neurosciences
Date : Soutenance en 2009
Etablissement(s) : Montpellier 2

Résumé

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La maladie d'Alzheimer (MA) est une pathologie neurodégénérative pour laquelle, à l'heure actuelle, aucun traitement curatif ne peut être proposé aux patients. Les traitements actuels sont symptomatiques et n'ont qu'un effet ralentisseur modéré sur la progression de la pathologie. Il apparaît ainsi fondamental d'identifier de nouvelles voies de traitement pharmacologique, possédant notamment une activité neuroprotectrice efficace. Les candidats médicaments développés par Anavex Life Sciences présentent une affinité plus ou moins sélective pour le récepteur sigma1 qui est impliqué dans la modulation de multiples voies de signalisation cellulaire. Il est ainsi capable d'induire des effets anti-amnésiants et neuroprotecteurs dans de nombreux modèles pathologiques notamment le modèle non-transgénique de MA reposant sur l'injection centrale de peptide β25-35 amyloïde (Aβ25-35) chez la souris. Nous avons caractérisé les effets anti-amnésiants et neuroprotecteurs de différents composés mixtes sigma1/muscarinique dans ce modèle validé et prédictif de la MA sur les différents paramètres histologiques, moléculaires et comportementaux de la toxicité amyloïde. Nos résultats ont montré que sur les six composés testés, les ANAVEX1-41 et ANAVEX2-73 bloquent l'amnésie induite par l'injection de peptide Aβ25-35 via leur composante sigma1. Ils présentent une activité neuroprotectrice dans ce modèle pathomimétique de la MA en prévenant le stress oxydant, l'inflammation mais aussi la perte cellulaire induits par le peptide Aβ25-35. Ces effets s'accompagnent du blocage de l'apparition des déficits comportementaux. En conclusion, les composés ANAVEX1-41 et ANAVEX2-73 présentent des intérêts évidents dans le traitement de la MA.