Identification de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles parmi les récepteurs couplés aux protéines G des muscles striés

Identification of new therapeutic targets among G protein-coupled receptors in striated muscle

• Auteur / Autrice : Thomas Moore-Morris
• Direction : Joël Nargeot
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Montpellier 2
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé (Montpellier ; 1992-....)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Amyotrophie

Cardiopathies

Thérapeutique

Muscles squelettiques

Récepteurs couplés aux protéines G

Mots clés libres

Récepteurs couplés aux protéines G

Transcriptomique

Coeur

Muscle squelettique

Cible thérapeutique

Résumé

Les Récepteurs Couplés aux Protéines G (RCPGs) sont la plus grande et la plus diversifiée des familles de récepteurs membranaires. Environ un tiers des molécules thérapeutiques actuellement disponibles sur le marché ciblent un nombre très limité des membres de cette famille. Une meilleure connaissance de l'expression des RCPGs dans divers tissus et contextes physiopathologiques devrait permettre d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. Les pathologies cardiaques sont la première cause de mortalité dans le monde occidental et sont souvent associées à une dysfonction des muscles squelettiques. L'objectif du travail rapporté dans cette thèse était d'analyser l'expression des endoRCPGs (RCPGs ayant des ligands endogènes) dans le cœur et le muscle squelettique afin d'identifier de « nouveaux » récepteurs, dont la fonction dans ces tissus est inconnue, et évaluer leur potentiel en tant que cibles thérapeutiques. Nous avons tout d'abord établi le répertoire de l'ensemble des endoRCPGs dans les quatre chambres cardiaques de souris adultes et mis en évidence un récepteur atypique, le récepteur métabotropique du glutamate, mGluR1. Des expériences préliminaires suggèrent une implication de mGluR1 dans la cardioprotection lors de l'ischémie/reperfusion. Nous avons aussi établi le répertoire des endoRCPGs du muscle squelettique issu d'un modèle murin d'atrophie réversible. L'analyse de ce répertoire nous a permis d'identifier des nouveaux récepteurs impliqués dans l'atrophie musculaire. Parmi ces récepteurs, nous nous focalisons sur le récepteurs béta2-adrénergique et le récepteur Frizzled 9. Ce dernier a particulièrement attiré notre attention car il est peu exprimée dans le cœur et pourrait ainsi être ciblé sans avoir d'incidence cardiaque

G protein-coupled receptors (GPCRs) are the largest and most diverse family of membrane receptors. Approximately one third of currently available pharmaceutical drugs target a small number of these receptors. New information on the expression of GPCRs in various tissues and physiopathological contexts should enable the identification of new therapeutic targets. Cardiac pathologies are the leading cause of morbidity in the Western world and are often associated to skeletal muscle dysfunction. The aim of the work described in this thesis was to analyse the expression of all endoGPCRs (GPCRs with endogenous ligands) in heart and skeletal muscle in order to identify “new” receptors, with no known function in these tissues, and evaluate there potential as therapeutic targets. We first established the endoGPCR repertoire of the four cardiac chambers and identified an atypical cardiac receptor, mGluR1. Preliminary results suggest that mGluR1 is involved in cardioprotection in the context of ischemia/reperfusion. We also established the repertoire of endoGPCRs in skeletal muscle using a reversible mouse atrophy model. The analysis of this repertoire enabled us to identify new receptors involved in the development of atrophy. Among these, we focused on the beta2-adrenergic and Frizzled 9 receptors. The latter particularly interests us as it is very lowly expressed in the heart, suggesting that targeting this receptor would have little incidence on cardiac function