Nouvelle méthode de synthèse d'ARN et préparation de prodrogues de siARN modifiés par des groupements acyloxyméthyle en position 2' des ribonucléosides

par Thomas Lavergne

Thèse de doctorat en Chimie organique, minérale, industrielle

Sous la direction de Françoise Debart.

Soutenue en 2009

à Montpellier 2 .


  • Résumé

    L'explosion des technologies basées sur l'ARN a relancé la recherche de méthodes plus efficaces pour sa synthèse chimique. De plus, l'utilisation des ARN en tant que médicament est fortement limitée par des problèmes de distribution et de stabilité dans l'organisme. Ces travaux se sont donc inscrits dans ces deux enjeux majeurs : améliorer la synthèse d'ARN naturels pour faire face à la forte demande de telles molécules et développer des ARN modifiés afin d'augmenter leur efficacité in vivo. Ce manuscrit rapporte une nouvelle méthode de synthèse chimique d'ARN basée sur l'utilisation de groupements acétalester pour la protection des hydroxyles en position 2' du ribose. Cette méthode a permis de simplifier l'accès à des séquences hétéropolymères d'ARN et est actuellement évaluée pour une application commerciale. Une deuxième partie présente la synthèse d'ARN modifiés portant, après élongation et déprotection, des groupements acétalester enzymolabiles en positions 2' du ribose. Les conditions d'obtention de ces ARN, désignés par pro-ARN en vue d'une application comme prodrogues de siARN dans le mécanisme de l'ARN interférence, ainsi que leurs propriétés sont décrites

  • Titre traduit

    New method for RNA synthesis and preparation of siRNA prodrugs 2'-O-modified by acyloxymethyl groups


  • Résumé

    Expansion of RNA based technology has revived research for more powerful methodology for chemical RNA synthesis. Moreover, use of unmodified RNA as drug is restricted by poor cell permeation and low enzymatic stability in vivo. This work was related to these two challenges : find a new efficient strategy for chemical RNA synthesis and develop modified RNA in order to improve in vivo efficiency. Here, an original methodology for chemical RNA synthesis based on the protection of ribonucleosides 2'-hydroxyl by acetalester groups is presented. Thus, natural RNA heterosequences could be obtained with high purity and efficacy. This technology is currently under evaluation for commercial application. In a second part, we describe the synthesis of modified RNA bearing biolabile acetalester groups on nucleoside 2'-hydroxyl after full deprotection of other RNA functions. Synthesis and properties of this modified RNA, named pro-RNA in relation to their potential activity as siRNA prodrugs in RNA interference mechanism, are reported

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Informations

  • Détails : 1 vol. (247 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 220-233. Annexes

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  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TS 2009.MON-112
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