Etude de faisabilité du transfert de gène par un vecteur dérivé de l'adénovirus canin de type 2 dépendant d'un vecteur helper (HD CAV-2) dans l'encéphale du modèle canin de la mucopolysaccharidose de type VII et primate (microcèbe)

par Nicolas Serratrice

Thèse de doctorat en Biologie cellulaire et moléculaire

Sous la direction de Éric Joseph Kremer.

Soutenue en 2009

à Montpellier 2 .


  • Résumé

    Les propriétés des vecteurs CAV-2 démontrées précédemment chez le rongeur, font de ces vecteurs un outil de choix pour le traitement des maladies du cerveau. En effet, les vecteurs CAV-2 transduisent préférentiellement les neurones sur le long-terme et sont transportés efficacement le long des axones in vivo. Comment se comportent ces vecteurs dans un cerveau plus gros voire plus évolué? La réponse à cette question fait l'objet de ce travail de thèse. Pour cela, nous avons testé les vecteurs CAV-2 dans le cerveau du chien chien et du primate. La mucopolysaccharidose de type VII (MPS VII) est une maladie de surcharge lysosomale due au dysfonctionnement de l'enzyme bêta-D-glucuronidase (GUSB). 5 chiens (sains et MPS VII) ont été utilisés dans cette étude. L'injection intra-cérébrale de CAV-2 a permis une expression sur 6 semaines dans différentes structures (cortex, striatum, thalamus et substance noire). Une inflammation transitoire a été notée au niveau des sites d'injection. De plus, nous avons produit et purifié un vecteur CAV-2 qui exprime GUSB. L'efficacité thérapeutique de ce vecteur sera testée prochainement chez les chiens MPS VII. L'organisation du cerveau du microcèbe (Microcebus murinus) est comparable à l'homme. Les propriétés des vecteurs CAV-2 ont été testées chez ce primate. L'injection intra-cérébrale de CAV-2 a permis une expression sur le long-terme (6 mois) dans différentes structures (cortex, striatum, thalamus et substance noire). Aucun des 8 animaux n'a développé de réponse inflammatoire et immunitaire dirigée contre le vecteur. Ces tests confirment le fort potentiel thérapeutique des vecteurs CAV-2 dans le traitement des maladies du cerveau

  • Titre traduit

    Gene transfer study mediated by helper-dependent canine adenovirus type 2 (HD CAV-2) in mucopolysaccharidosis type VII dog and primate brains


  • Résumé

    CAV-2 vector properties, previously established in rodents, make them suitable candidates for brain disease treatment. CAV-2 vectors preferentially transduce neurons and were able of efficiently traffic via retrograde transport along axons in vivo. But, how do these vectors behave in a larger or a more evolved brain? This is the aim of this thesis. Do do that, we tested CAV-2 vectors in the brain of dogs and primates. Mucopolysaccharidosis type VII (MPS VII) is a lysosomal storage disorder due to beta-D-glucuronidase deficiency. Five dogs, healthy and MPS VII, have been used in this study. CAV-2 vector stereotaxical injections permitted transgene expression during 6 weeks in different brain structures (cortex, striatum, thalamus, substantia nigra). Transient inflammation was noted near the injection sites. In parallel, we producted and purified a CAV-2 vector that express GUSB. Vector efficiency will be tested soon in the MPS VII dog model. Microcebe (Microcebus murinus) brain organisation is similar to human. CAV-2 vectors properties were tested in this primate. CAV-2 vector injections permitted long-term transgene expression (6 months) in different brain structures (cortex, striatum, thalamus and substantia nigra). No inflammatory and immune response was detected against the vector on the 8 animals used for this study. In this study, we showed that CAV-2 vectors are able of long-term transgene expression in the brain of dogs and primates. These encouraging preclinical tests demonstrated the potential of CAV-2 vectors for brain diseases treatment

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Informations

  • Détails : 1 vol. (290 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 275-290. Annexes

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  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TS 2009.MON-29
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