Thèse soutenue

Interaction fonctionnelle entre les récepteurs métabotropiques du glutamate de type 1a (mGluR1a) et les récepteurs métabotropiques de l'acide γ-aminobutyrique (GABA) (GABAB)

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Auteur / Autrice : Marie-Laure Rives
Direction : Laurent Prézeau
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Neurosciences
Date : Soutenance en 2009
Etablissement(s) : Montpellier 2

Résumé

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Les récepteurs couplés aux protéines G (ou RCPG) constituent la plus grande famille de récepteurs membranaires (plus de 800 gènes chez l'homme) et sont la cible directe de près de 30% des médicaments. Contrairement au grand nombre de récepteurs, le nombre d'effecteurs identifiés à ce jour reste considérablement faible, alors que les réponses biologiques associées s'avèrent multiples et complexes. De nombreuses interactions fonctionnelles ont alors été identifiées et l'intégration du signal semble être l'évènement clé assurant la transduction des nombreux signaux extracellulaires pouvant arriver simultanément. Il a été suggéré que la formation de complexes protéiques et de plateformes de signalisation permettrait de contrôler la localisation et/ou la fonction des récepteurs et plus récemment, il a été proposé que la capacité des RCPG à s'associer en dimères et oligomères d'ordre supérieur à 2 permettrait également de moduler ou réguler leur fonctionnalité. Au cours de ma thèse, je me suis principalement intéressée à l'interaction fonctionnelle ayant lieu entre mGlu1a et GABAB dans les cellules de Purkinje. La co-activation du récepteur GABAB induit la potentialisation des réponses calciques induites par l'activation du récepteur mGlu1a. Des données suggéraient qu'il s'agissait d'une interaction fonctionnelle entre les voies de signalisation impliquées mais certains résultats suggèrent une interaction directe entre les deux récepteurs, soit une oligomérisation. Nous avons pu démontrer qu'une interaction physique entre mGlu1a et GABAB n'était pas nécessaire au « cross talk » fonctionnel observé. Ce dernier résulte d'un mécanisme plus général faisant intervenir les sous-unités βγ issues de l'activation de la protéine Gi/o activée par le récepteur GABAB. Cette interaction fonctionnelle a pu être généralisée à d'autres paires de récepteurs couplés à Gq et à Gi/o et l'intégration du signal dépend essentiellement des délais d'activation des récepteurs. Un tel mécanisme permet d'expliquer pourquoi des récepteurs faiblement couplés à Gq peuvent induire de fortes réponses calciques et peut se révéler un paramètre important dans l'analyse du « ligand trafficking » et de la notion d' « agonisme partiel ».