Uniquement les thèses soutenues
Uniquement les thèses soutenues accessibles en ligne
Thèse de doctorat en Neurosciences
Sous la direction de Laurent Prézeau.
Soutenue en 2009
à Montpellier 2 .
mots clésLes récepteurs couplés aux protéines G (ou RCPG) constituent la plus grande famille de récepteurs membranaires (plus de 800 gènes chez l'homme) et sont la cible directe de près de 30% des médicaments. Contrairement au grand nombre de récepteurs, le nombre d'effecteurs identifiés à ce jour reste considérablement faible, alors que les réponses biologiques associées s'avèrent multiples et complexes. De nombreuses interactions fonctionnelles ont alors été identifiées et l'intégration du signal semble être l'évènement clé assurant la transduction des nombreux signaux extracellulaires pouvant arriver simultanément. Il a été suggéré que la formation de complexes protéiques et de plateformes de signalisation permettrait de contrôler la localisation et/ou la fonction des récepteurs et plus récemment, il a été proposé que la capacité des RCPG à s'associer en dimères et oligomères d'ordre supérieur à 2 permettrait également de moduler ou réguler leur fonctionnalité. Au cours de ma thèse, je me suis principalement intéressée à l'interaction fonctionnelle ayant lieu entre mGlu1a et GABAB dans les cellules de Purkinje. La co-activation du récepteur GABAB induit la potentialisation des réponses calciques induites par l'activation du récepteur mGlu1a. Des données suggéraient qu'il s'agissait d'une interaction fonctionnelle entre les voies de signalisation impliquées mais certains résultats suggèrent une interaction directe entre les deux récepteurs, soit une oligomérisation. Nous avons pu démontrer qu'une interaction physique entre mGlu1a et GABAB n'était pas nécessaire au « cross talk » fonctionnel observé. Ce dernier résulte d'un mécanisme plus général faisant intervenir les sous-unités βγ issues de l'activation de la protéine Gi/o activée par le récepteur GABAB. Cette interaction fonctionnelle a pu être généralisée à d'autres paires de récepteurs couplés à Gq et à Gi/o et l'intégration du signal dépend essentiellement des délais d'activation des récepteurs. Un tel mécanisme permet d'expliquer pourquoi des récepteurs faiblement couplés à Gq peuvent induire de fortes réponses calciques et peut se révéler un paramètre important dans l'analyse du « ligand trafficking » et de la notion d' « agonisme partiel ».
Functional interaction between the metabotropic glutamate receptor of type 1a (mGlu1a) and the metabotropic γ-aminobutyrique acid (GABA) receptor (GABAB)
G-protein coupled receptors (GPCRs) form the largest membrane receptor family and play critical roles in numerous physiological functions. In contrast to the large number of GPCRs, the number of effectors is considerably smaller, whereas the cellular biological responses are multiple and complex. So, an increasing number of functional interactions have been described and the integration of the signals might be a key event of the signal transduction. Recently, it has been evidenced that signals were generated and controlled through receptorbased signaling complexes, the components of these multi-protein complexes regulating the localization and function of the receptors but it has also been proposed that the ability of these receptors to form dimers or larger order oligomers may provide a way for signal integration. During my PhD, I have been mainly interested in the study of the functional « cross talk » (or regulation) ocurring between mGlu1a and GABAB in Purkinje cells. The co-activation of the GABAB receptor leads to the potentiation of the mGlu1a activation-induced calcium responses. Some results seem to indicate that this potentiation is due to a functional interaction between the implicated signaling pathways but some other data suggested a direct physical interaction between both receptors, that is to say oligomerization. We could demonstrate that a physical interaction between mGlu1a and GABAB was not necessary to the functional « cross talk » observed. This interaction results from a general mechanism in which the beta-gamma subunits produced by the Gi-coupled GABAB receptor enhance the mGlu receptor mediated Gq-response. Most importantly, this mechanism could be generalized to other Gi-Gq pairs of receptors, and the signal integration varies depending on the time delay between the activation of one and the other receptor. Such a mechanism help explaining specific properties of cell expressing two differents Gi and Gq coupled receptors activated by a single transmitter, as well as properties of GPCRs that are naturally coupled to both types of G-proteins.
