Le RASSL-5HT4 : un nouvel outil en pharmacologie moléculaire à visée thérapeutique

par Lucie Pellissier

Thèse de doctorat en Sciences chimiques et biologiques pour la santé. Neurobiologie

Sous la direction de Aline Dumuis.


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  • Résumé

    Une simple mutation (D3. 32A, D100A) dans le récepteur 5-HT4 rend ce Récepteur couplé aux protéines G (RCPG) totalement insensible à la sérotonine (5-HT), son ligand endogène. Ce RCPG, induisant la production d'AMPc, est Activable Seulement par des Ligands Synthétiques, ce qui en fait un RASSL. Cette seule mutation modifie sensiblement sa pharmacologie, les ligands synthétiques devenant globalement plus activateurs sur le RASSL que dans le récepteur sauvage. Dans la première partie de la thèse, la modélisation moléculaire associée à la mutagenèse dirigée a permis de comprendre l'origine de ces différences au niveau pharmacologique. Cette étude a, en effet, conduit à mettre en évidence l'implication de deux résidus T3. 36 et W6. 48 dans l'activation des ligands synthétiques dans le récepteur sauvage et le RASSL. L'absence de l'aspartate, dans le RASSL, oblige le ligand à se fixer moins profondément dans la poche de liaison ce qui lui permet d'atteindre plus facilement ces deux résidus. Dans la seconde partie de la thèse, les spécificités pharmacologiques du RASSL ont permis d'étudier le rôle fonctionnel de la dimérisation des RCPG de classe A. Nous avons ainsi clairement démontré que deux sous-unités activées conduisaient à une plus forte réponse cellulaire qu'une seule sous-unité activée. Dans la dernière partie de la thèse, l'outil pharmacologique RASSL-5-HT4, simple producteur d'AMPc, a été introduit dans les neurones dopaminergiques dégénérant dans la maladie de Parkinson. L'augmentation de la production d'AMPc de façon contrôlée par les ligands synthétiques a permis de protéger ces neurones dans un modèle in vitro de dégénérescence.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (114 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 87-114

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  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire. Section Médecine-Unité pédagogique médicale.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TU 2009.MON-1
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  • Cote : TU 2009.MON-1
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