Etude du rôle du récepteur des xénobiotiques PXR dans la réponse à la chimiothérapie du cancer colorectal

par Caroline Raynal

Thèse de doctorat en Sciences chimiques et biologiques pour la santé. Science du médicament

Sous la direction de Jean-Paul Brouillet.


  • Résumé

    Malgré de nombreuses études pharmacogénétiques, l’efficacité de la chimiothérapie du cancer colorectal est sujette à une grande variabilité interindividuelle rendant la prédiction de la réponse thérapeutique et toxique difficile. Les fluoropyrimidines associées à l’oxaliplatine ou à l'irinotécan constituent le traitement de première ligne des cancers colorectaux métastatiques et subissent un métabolisme périphérique et tumoral auquel participent différentes enzymes et protéines de transport membranaire. Considérant leurs profils métaboliques et la distribution tissulaire du récepteur des xénobiotiques PXR, nous avons émis l’hypothèse que PXR pouvait jouer un rôle prépondérant dans la réponse des cellules tumorales coliques à ces agents cytotoxiques. PXR est un xénorécepteur activé par de nombreux médicaments et composés environnementaux et régulant l’expression de gènes du métabolisme et du transport cellulaire des médicaments dans des organes clés de la détoxication tels que le foie et le tractus gastro-intestinal. La transfection stable de PXR dans les cellules tumorales coliques humaines LS174T, SW480 et SW620 a conduit à une augmentation de leur chimiorésistance au SN38, métabolite actif de l’irinotécan, corrélée au niveau d’expression de PXR. L’étude du profil métabolique du SN38 a permis de montrer une forte augmentation de sa glucuronidation en SN38G inactif dans les cellules LS174T exprimant PXR, associée à l’augmentation des niveaux d’expression des ARNm des UDP-glucuronosyl transférases UGT1A1, UGT1A9 et UGT1A10. L’inhibition de l’expression de PXR par une stratégie siRNA a permis de restaurer la sensibilité des cellules concomitamment à une diminution de l’expression de l’UGT1A1 et de la glucuronidation du SN38. Nous avons également montré que PXR était exprimé dans les tissus coliques sains et tumoraux avec une grande variabilité et mis en évidence une forte corrélation entre l’expression de PXR et de l’UGT1A1 dans le tissu tumoral. Nos résultats suggèrent que le métabolisme tumoral du SN38 est affecté par PXR et que ces nouvelles données devraient être prises en compte dans la prédiction de la réponse à l’irinotécan dès lors que des composés environnementaux ou le régime alimentaire affectent l’expression et/ou l’activité de PXR.

  • Titre traduit

    Study of the role of xenobiotic receptor PXR in the response to colorectal cancer chemotherapy


  • Résumé

    Despite numerous pharmacogenetic studies, clinical efficacy of chemotherapy in colorectal cancer is subjected to broad inter-individual variations leading to the inability to predict outcome and toxicity. Fluoropyrimidines, oxaliplatine and irinotecan are worldwide approved for the treatment of metastatic colorectal cancer and undergoe extensive peripheral and tumoral metabolism. Considering their metabolic profiles and the tissue distribution of Pregnane X Receptor (PXR), we hypothesized that PXR could play a key role in colon cancer cell response to those cytotoxic agents. PXR is a xenoreceptor activated by many drugs and environmental compounds regulating the expression of drug metabolism and transport genes in detoxification organs such as liver and gastrointestinal tract. Stable transfection of hPXR cDNA in human colorectal cancer cells LS174T, SW480 and SW620 led to a marked chemoresistance to the active metabolite SN38 correlated with PXR expression level. Metabolic profile of SN38 showed a strong enhancement of SN38 glucuronidation to the inactive SN38G metabolite in PXR-expressing cells, related to an increase of UDP-glucuronosyl transferases UGT1A1, UGT1A9 and UGT1A10 mRNAs. Inhibition of PXR expression by lentivirus-mediated shRNA, led to SN38 chemoresistance reversion concomitantly to a decrease of UGT1A1 expression and SN38 glucuronidation. We also showed that PXR was expressed with a strong variability in both normal and neoplastic human colon tissues and highlighted a strong correlation between PXR and UGT1A1 in tumors. Our results suggest that tumoral metabolism of SN38 is affected by PXR and that this should be taken into account in the prediction of irinotecan response as environmental compounds, nutrition and diet affect PXR expression and/or activity

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Informations

  • Détails : 1 vol. (338 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliographie. f. 85-104

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  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire. Section Pharmacie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TP 2009.MON-23
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