Pharmacologie de nouvelles molécules à activité antipaludique inhibitrices du métabolisme phospholipidique de plasmodium

par Delphine Jantac

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la Santé. Pharmacocinétique

Sous la direction de Françoise Bressolle.


  • Résumé

    Dans la première partie de notre thèse nous ferons un bref rappel bibliographique sur l’épidémiologie et le cycle de Plasmodium. Nous présenterons ensuite les traitements actuels du paludisme ainsi que les données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques des principaux médicaments antipaludiques. Nous terminerons ce premier chapitre par les nouvelles voies de recherche. Dans une seconde partie, nous présenterons la série chimique sur laquelle nous avons travaillé. Il s’agit de thiazoliums chargés inhibant le métabolisme phospholipidique de Plasmodium. Leurs biodisponibilités étant faibles, des prodrogues ont été synthétisées. La troisième partie concerne la mise au point et la validation de méthodes de dosage des drogues, T3, T1 et T2, et des prodrogues, TE3, TC3f et TS18, dans différentes matrices biologiques par chromatographie liquide haute performance couplée à la spectrométrie de masse. Ces méthodes ont été validées conformément aux critères de la FDA ; elles incluent des tests de stabilité dans différentes conditions de conservation. Le quatrième chapitre de cette thèse rapporte les résultats des études pharmacocinétiques réalisées chez le rat après administration des composés actifs T3, T1 et T2 et des prodrogues TE3 et TC3f ainsi que ceux des études de distribution des composés actifs entre érythrocytes et plasma réalisés in vitro et in vivo. Dans une dernière partie nous présenterons les résultats des études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques réalisées chez la souris infectée par P. Vinckei petteri après administration intrapéritonéale de T3 et chez le singe infecté par P. Cynomolgi après administrations intramusculaires de T3 et orales de TE3 et TS18.

  • Titre traduit

    Pharmacology of new antimalarial drugs inhibiting the phospholipid metabolism of plasmodium


  • Résumé

    The first part of this work is a review of the malaria epidemiology and the life cycle of all Plasmodium species. The actual treatments of malaria, and the pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of the commercialized antimalarial drugs are then presented. At the end of this chapter we describe the new published approaches to treat this disease. The second part concerns the antimalarial drugs studied in this thesis. These thiazolium drugs, analogous of choline, inhibit the phospholipid metabolism of Plasmodium. We report in the third part mass spectrometry methods to quantify three thiazolium compounds (T3, T1 and T2) and three prodrugs (TE3, TC3f and TS18) in different biological matrices from different species. These methods have been validated according to validation procedures based on FDA guidelines; stability tests under various conditions were also investigated. The preclinical pharmacokinetic profiles of T3, T1, T2, TE3 and TC3f in rat as well as the in vitro and in vivo distribution of the active compounds between red blood cells and plasma are presented in the fourth part. The last part reports pharmacokinetic-pharmacodynamic studies carried out in parasitized mouse by P. Vinckei petteri after intraperitoneal administration of T3, and in monkey infected by P. Cynomolgi after intramuscular administrations of T3 and oral administrations of TE3 and TS18.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 1 vol. (314 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliographie. f. 293-312

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire. Section Pharmacie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TP 2009.MON-1
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.