Empreinte parentale et Aide Médicale à la Procréation : evaluation de l’impact de différents facteurs sur la mise en place et/ou le maintien du marquage différentiel des gènes soumis à empreinte dans des ovocytes et des embryons humains issus de l’AMP

par Rita Khoueiry

Thèse de doctorat en Biologie moléculaire

Sous la direction de Annick Lefevre.

Soutenue le 22-12-2009

à Lyon 1 , dans le cadre de École Doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon) , en partenariat avec Institut Cellule Souche et Cerveau (laboratoire) .

Le président du jury était Pierre Couble.

Le jury était composé de Jean-François Guérin, Patricia Galasso-Fauque.

Les rapporteurs étaient Johan Smitz, Corinne Cotinot.


  • Résumé

    Les marqueurs épigénétiques, en particulier la méthylation de l’ADN des gènes soumis à empreinte parentale, sont sensibles aux changements environnementaux. Les techniques de l’aide médicalisée à la procréation (AMP) nécessitant la manipulation des gamètes et des embryons in vitro et dans la plupart des cas la stimulation hormonale de l’ovulation des patientes, peuvent interférer avec la reprogrammation et/ou le maintien de la méthylation des gènes soumis à empreinte. Afin d’évaluer ce risque nous avons analysé le profil de méthylation de KvDMR1, qui régule l’expression de KCNQ1OT1, dans des ovocytes humains mûris in vivo ou in vitro, provenant de patientes stimulées ou non. Nos résultats montrent que la mise en place de la méthylation au niveau de KvDMR1 se poursuit au cours de la maturation de l’ovocyte après reprise de la méiose, in vivo et in vitro et que la superovulation des patientes en AMP génère des ovocytes épigénétiquement immatures. Par ailleurs, l’étude de la méthylation de KvDMR1 et de H19 DMR (qui régule l’expression d’Igf2 et H19) dans des embryons issus d’ICSI, évolutifs ou présentant un défaut de développement, n’établit pas de lien entre les dérégulations de l’empreinte et l’arrêt du développement embryonnaire au stade blastocyste.

  • Titre traduit

    Imprinting and assisted reproduction : evaluation of the impact of assisted reproductive technologies on the establishment and maintenance of imprinting in human oocytes and preimplantation embryos


  • Résumé

    Epigenetic modifications, particularly DNA methylation of imprinted genes are sensible to environment. Techniques of assisted reproduction require in vitro manipulation of gamete and embryos and currently superovulation of patients. These technologies may interfere with eprogramming and maintenance of methylation at imprinted genes. To evaluate such a risk, we have determined the methylation profile of KvDMR1, the region that regulates KCNQ1OT1 imprinted gene, in human oocytes retrieved from stimulated or unstimulated cycles, at different phases of their maturation in vivo or in vitro. Our results show that the timing of establishment of the methylation profile of KvDMR1 covers the maturation phase of 199 oocyte growth, in vivo and in vitro, and that hyperstimulation likely recruits young follicles epigenetically immature. Analysis of the methylation profile of KvDMR1 and H19DMR (DMR of IGF2/H19) in ICSI embryos suggests that imprinting disorders are not responsible of embryo developmental failure prior the blastocyst stage

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