Les gènes TWIST : cibles transcriptionnelles des gènes MYC dans le neuroblastome

par Abdelkader Selmi

Thèse de doctorat en Biologie

Sous la direction de Sandrine Wittmann.

Soutenue le 10-12-2009

à Lyon 1, dans le cadre de École Doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire, en partenariat avec Unité INSERM U590 (laboratoire) .

Le président du jury était Germain Gillet.

Les rapporteurs étaient Setha Douc-Rasy, François Berger.


  • Résumé

    Dans les neuroblastomes, le gène N-MYC est amplifié dans 20-25 % des cas,associé à un mauvais pronostic. Au laboratoire, nous avions préalablement montré que la dérégulation de l’expression du gène TWIST1 était corrélée à celle de N-MYC dans les neuroblastomes agressifs de stade IV avec une amplification de N-MYC (Valsesia-Wittmann et al., 2004). Au cours de ma thèse, j’ai pu mettre en évidence que les gènes TWIST1 et TWIST2 étaient régulés positivement ou négativement de façon dose dépendante par les oncoprotéines Myc. De façon intéressante, le maintien de l’expression de TWIST1 est dépendant de l’expression des protéines Myc. Ces résultats suggèrent que la dérégulation et l’amplification des oncoprotéines Myc dans les neuroblastomes N-MYC Amplifiés pourraient permettre l’induction sélective et le maintien de l’expression de l’oncogène TWIST, agissant comme facteur de survie.

  • Titre traduit

    TWIST genes : transcriptional targets of N-MYC and c-MYC in neuroblastoma


  • Résumé

    The N-MYC gene is amplified in 20-25 % of human neuroblastoma, and this amplification is associated with poor clinical outcome. We previously reported aconstant deregulation of TWIST1 in synergy with N-MYC in aggressive stage IVneuroblastoma harboring N-MYC amplification (Valsesia-Wittmann et al., 2004). We demonstrated here that specifically in neuroblastoma cells, TWIST1 and TWIST2 are negatively or positively regulated depending on Myc oncoproteins dosage, thus being a putative Myc transcriptional target. We confirmed by EMSA that Myc proteins could bind TWIST1 promoter. We further highlighted TWIST1 maintenance of expression strictly Myc dependant. Therefore, we propose that deregulation and amplification of Myc oncoproteins in aggressive neuroblastoma tumors induce selective expression and maintenance of TWIST1 oncogene, responsible forapoptosis resistance

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