Chaîne respiratoire et pore de transition de perméabilité mitochondriale dans la cardioprotection

par Bo Li

Thèse de doctorat en Physiologie-Biologie des organismes

Sous la direction de Abdallah Gharib.

Soutenue le 14-12-2009

à Lyon 1, dans le cadre de École Doctorale Interdisciplinaire Sciences-Santé, en partenariat avec Institut de Recherche Fédératif Lyon-Est U1060 inserm (laboratoire) .

Le président du jury était Michel Ovize.

Le jury était composé de René Ferrera.

Les rapporteurs étaient Christophe Piot, Éric Fontaine, Bernard Geny.


  • Résumé

    Le pore de transition de perméabilité mitochondriale (PTPm) joue un rôle majeur dans la mort cellulaire et dans la cardioprotection. Notre hypothèse est que le complexe I de la chaîne respiratoire est impliqué dans la régulation de l’ouverture du PTPm. Sur des mitochondries isolées de cœurs des rongeurs, nous avons pu démontrer que le PTPm est désensibilisé par la cyclosporine A, un inhibiteur de la cyclophiline D (CyP-D), et cet effet est largement amplifié en présence de la roténone, un inhibiteur du complexe I. Ces résultats ont été confirmés chez la souris CyP-D déficiente. L’étude de plusieurs types cellulaires a aussi confirmé l’effet de la roténone dans la régulation du PTPm. Ainsi, nous avons pu montrer que le flux d’électrons travers le complexe I est capable de réagir sur un site de régulation du PTPm cardiaque masqué par la CyP-D. De plus, les analogues de l’ubiquinone, élément de la chaîne respiratoire impliqué dans le transfert d’électrons entre les complexes I, II et III, modulent la susceptibilité du PTPm vis-à-vis du Ca2+. Par ailleurs, dans un modèle de cœur isolé du rat, le postconditionnement par le perindoprilate, un inhibiteur de l’enzyme de conversion, diminue la taille de l’infarctus après l’ischémie-reperfusion d’une façon NO-dépendant. L’ensemble de nos résultats ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques dans la cardioprotection et montre l’importance du complexe I et de la CyP-D comme cibles moléculaires incontournables dans la cardioprotection

  • Titre traduit

    Respiratory chain and mitochondrial permeability transition pore in cardioprotection


  • Résumé

    The mitochondrial permeability transition pore (mPTP) plays an important role in cell death and cardioprotection. Our hypothesis is that the complex I of mitochondrial respiratory chain regulates the opening of mPTP. We showed that the opening of mPTP was inhibited by Cyclosporin A (CsA), a cyclophilin D (CyP-D) inhibitor, in mitochondria isolated from rodent heart, and this effect was largely amplified by rotenone, a complex I inhibitor. These results were confirmed in mitochondria devoid of CyP-D. A study realised in several cell lines also confirmed the effect of rotenone in mPTP regulation. We concluded that the electron flow through the respiratory chain complex I regulate mPTP opening and the regulatory site is masked by CyP-D in cardiac mitochondria. Moreover, two analogues of ubiquinone, mobile carrier of electrons between complex I, II and complex III, modulate the susceptibility of mPTP. In addition, in a model of isolated rat heart, postconditioning with Perindoprilat, an angiotensin converting enzyme inhibitor, protects the heart from ischemia-reperfusion injury in an NO-dependant manner. The findings of the present work put new therapic perspectives in cardioprotection

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Claude Bernard. Service commun de la documentation. Bibliothèque numérique.
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.