Construction d’un modèle thérapeutique mathématique de la tuberculose pulmonaire : aspects pharmacocinétiques, pharmacodynamiques, physiopathologiques et premier modèle du traitement par la rifampicine

par Sylvain Goutelle

Thèse de doctorat en Biométrie

Sous la direction de Pascal Maire et de Gérard Carret.

Soutenue le 30-11-2009

à Lyon 1 , dans le cadre de École Doctorale Evolution Ecosystèmes Microbiologie Modélisation , en partenariat avec Laboratoire de Biométrie et Biologie Evolutive (laboratoire) .

Le président du jury était Jean-Pierre Flandrois.

Le jury était composé de Roger Jelliffe, Michel Tod.

Les rapporteurs étaient Athanassios Iliadis, Jean-Christophe Thalabard.


  • Résumé

    L’un des défis actuels de la lutte contre la tuberculose est de développer un traitement plus court et plus efficace. La modélisation mathématique constitue une approche qui peut nous aider à comprendre les problèmes actuels et favoriser les innovations thérapeutiques. L’objectif de ce travail est de construire un modèle thérapeutique mathématique de la tuberculose pulmonaire basé sur des éléments pharmacocinétiques, pharmacodynamiques et physiopathologiques. La mise en application du modèle pharmacodynamique a été précédée d’une étude théorique sur l’équation de Hill. Cette synthèse a permis de dégager les bases rationnelles de son utilisation en modélisation pharmacologique. En utilisant une approche de population, un modèle pharmacocinétique de diffusion pulmonaire a permis de décrire les concentrations en rifampicine dans le plasma et le poumon chez 34 sujets. Le modèle a ensuite été utilisé pour analyser la valeur d’indices pharmacodynamiques corrélés à l’effet chez 10 000 sujets fictifs, par simulation de Monte Carlo. Les résultats indiquent que la dose de standard de rifampicine conduit à des concentrations globalement peu efficaces et pouvant favoriser la résistance bactérienne. Un premier modèle mathématique du traitement de la tuberculose par la rifampicine, incluant un modèle physiopathologique formel, a enfin été construit. Il permet de simuler la dynamique bactérienne du premier jour de l’infection au dernier jour de traitement. L’ensemble des résultats conduit à une remise en question de la dose standard de rifampicine et suggère une nouvelle hypothèse sur les causes de la persistance de Mycobacterium tuberculosis au cours du traitement antituberculeux

  • Titre traduit

    A mathematical model of pulmonary tuberculosis disease and treatment : pharmacokinetic, pharmacodynamic, and physiological aspects of a first model of rifampin therapy


  • Résumé

    There is a critical need for a shorter tuberculosis treatment to improve tuberculosis control. Mathematical models may be helpful to understand current problems associated with tuberculosis therapy and to suggest innovation resources. The objective of this study is to set up a full mathematical model of tuberculosis treatment by rifampin, based on pharmacokinetic, pharmacodynamic and physiological submodels. Prior to its application in the pharmacodynamic modeling framework, the Hill equation has been the focus of a theoretical study. The various properties of this equation have been reviewed and the rationale of its use in pharmacological modelling has been clarified. Rifampin pharmacokinetics in plasma and lungs was modelled in a population of 34 volunteers by use of a nonparametric population approach. Then, a 10,000 subject Monte Carlo simulation was performed to explore Mycobacterium tuberculosis killing effect and prevention of resistance by rifampin. The results suggest that rifampin pulmonary concentrations obtained with the standard dose are too low to be highly effective and prevent drug resistance in most subjects. Finally, a full mathematical model of tuberculosis treatment, including a physiological model, has been implemented. The model is able to simulate the time-course of bacterial counts from the first day of infection to the last day of treatment. Overall results of this modelling effort indicate that current dosage regimens of rifampin may be optimized. In addition, this work suggests a new hypothesis regarding the bacterial persistence during tuberculosis treatment.

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