P63, adhérence intra-épithéliale et cancers de l’oesophage

par Amélie Thepot-Duranton (Thepot)

Thèse de doctorat en Biologie cellulaire et moléculaire

Sous la direction de Pierre Hainaut et de Odile Damour.

Le président du jury était Jean-Yves Scoazec.

Le jury était composé de Françoise Galateau-Sallé, Claude Caron de Fromentel.

Les rapporteurs étaient Mathilde Lechevrel, Massimo Levrero.


  • Résumé

    Depuis sa découverte, le gène TP63 a soulevé un intérêt considérable grâce à son rôle majeur dans la morphogenèse des épithélia. La quasi-totalité de nos connaissances dérive de l’observation des phénotypes des souris déficientes qui présentent une absence d’épithélia pluristratifiés, due à un défaut d'expression des complexes d'adhérence cellule-matrice extra cellulaire et cellules-cellules. De plus, TP63 est amplifié et surexprimé dans environ 25% des carcinomes épidermoïdes de l’œsophage et est quasi absent des adénocarcinomes du même organe. Dans ce travail nous avons étudié l’expression de p63 dans la muqueuse œsophagienne, et nous avons montré que p63 exerce un rôle de régulateur de l’expression des complexes d’adhérence intra-épithéliaux lors de la transition entre les cellules basales/suprabasales hautement prolifératives et les couches les plus différenciées incapables de proliférer. Puis, nous avons étudié le rôle possible de p63 dans la formation de la métaplasie intestinale, une lésion précurseur de l’adénocarcinome. Dans ce contexte, nous avons établi qu’un traitement reconstituant le stress acido-biliaire induit une perte d’expression de p63 secondaire à une dégradation par le protéasome dans des cellules primaires et des lignées dérivées de carcinomes œsophagiens. Enfin, à l’aide d’un modèle de peau reconstruite, nous avons montré l’implication de p63 dans la stratification épithéliale, dans la prolifération, la différenciation et les interactions épithélium-mésenchyme. Ces réstultats clarifient le rôle de TP63 comme un ongène potentiel dans le carcinome épidermoïde de l’œsophage et comme potentiel suppresseur dans l’adénocarcinome

  • Titre traduit

    P63, intra-epithelial adhesion and esophageal cancer


  • Résumé

    Since its discovery in 1998, the TP63 gene has raised considerable interest due to its major role in epithelial morphogenesis. The vast majority of our current knowledge is based on the phenotypes of TP63 deficient mice, which show a lack of stratified epithelia associated with defects in the expression of cell-cell and cell-matrix adhesion complexes. In addition, TP63 systematically overexpressed in squamous cell carcinomas and amplified in about 25% of œsophageal squamous cell carcinomas, whereas it is barely detectable in adenocarcinomas that arise in the same organ. This work analyzes the expression of p63 in normal œsophageal mucosa and demonstrates its regulatory role in the expression of cell-cell adhesion complexes at the transition between highly proliferative basal/suprabasal layers and more differentiated, non-proliferative superficial layers. Next, the role of p63 in the formation of intestinal metaplasia, a precursor of adenocarcinoma, is addressed in experiments reconstituting in vtro the effects of acid-bile gastro-oesophageal reflux. We show that this form of stress induces a loss of p63 in cell lines derived from oesophageal cancers, due to its rapid proteasome-dependent degradation. Finally, we have used an in vitro skin reconstruction model to demonstrate the involvement of p63 in the process of epidermal stratification, proliferation, differentiation, and epithelium-mesenchyme interactions. These results clarify the role of TP63 as a potential oncogene in œsophageal squamous cell carcinoma, and as a potential suppressor in adenocarcinoma

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