Les glycoprotéines d'enveloppe des virus Parainfluenza : étude structure versus fonctions et développement d'applications diagnostiques et thérapeutiques

par Olivier Terrier

Thèse de doctorat en Virologie

Sous la direction de Saw-See Hong.

Soutenue en 2009

à Lyon 1 .


  • Résumé

    Les virus parainfluenza humains (hPIV, Famille des Paramyxoviridae) sont des virus respiratoires, souventresponsables d'infections chez les jeunes enfants, les personnes âgées et également les patients immunodéprimés. Ces virus possèdent, à la surface de leur enveloppe, deux glycoprotéines qui jouent toutes les deux un rôle dansl’entrée du virus dans la cellule-cible. L'hémagglutinine-neuraminidase (HN) permet au virus de s'attacher aurécepteur cellulaire. Une fois liée au récepteur, HN "active" la seconde glycoprotéine, la protéine de fusion (F). Cette dernière réalise la fusion entre l'enveloppe du virus et la membrane cellulaire. Ce travail de thèse s’estfocalisé principalement sur les glycoprotéines d’enveloppe du virus parainfluenza humain de type 2 (hPIV-2)ainsi que celles d’un virus animal très proche, le virus parainfluenza de type 5 (PIV-5). Une première partie de ce projet a consisté à caractériser des souches circulantes hPIV-2 au niveau de leursglycoprotéines et analyser les différences observées au niveau des domaines fonctionnels des glycoprotéines. Cette étude a notamment souligné l’importance de la mise à jour des outils diagnostiques dans la surveillance deces virus respiratoires. Une seconde partie du projet a consisté à étudier une des étapes du mécanisme d’entrée des virus parainfluenza,La fusion membranaire induite par la glycoprotéine F, dans le modèle viral PIV-5. Ce travail a montré qu’il étaitpossible dans une certaine mesure, par une approche de mutagenèse combinatoire, de dissocier lescaractéristiques de F PIV-5 et ainsi pouvoir mieux les étudier. L’ingénierie d’une glycoprotéine virale telle quePIV-5 pourrait contribuer au développement d’outils en thérapeutique. La description en cryo-microscopie électronique de PIV-5 a été réalisée au cours de ce travail. Ce travail a révéléque la morphologie de PIV-5, dans un état proche de son état naturel, était bien moins hétérogène que ce qui étaitgénéralement décrit dans la littérature. L’analyse d’image a également permit de calculer la densité desglycoprotéines à la surface du virus, donnée nouvelle et intéressante, en regard des connaissances actuelles sur lemécanisme d’entrée des virus parainfluenza

  • Titre traduit

    Parainfluenza viruses envelope glycoproteins : structure versus functions study and development of diagnostic and therapeutic applications


  • Résumé

    Human parainfluenza viruses (hPIV, family Paramyxoviridae) are respiratory viruses, often responsible ofinfections at the young children, the elderly and also the immuno-deficient patients. These viruses possess twoglycoproteins at the surface of their envelope, that both play a role in the viral entry into the target cell. Thehemagglutinin-neuraminidase glycoprotein (HN) allows the virus to become attached to the cellular receptor. Then, HN "activates" the second glycoprotein, the protein of fusion (F). This last achieves the fusion betweenthe envelope of the virus and the cellular membrane. The mechanism by which the HN protein "activates" the Fprotein remains unknowns, despite the recent determination of the glycoprotein structures. Several models arecurrently proposed in the literature. This thesis work was mainly focused on the human parainfluenza virus type 2 (hPIV-2) and the animalparainfluenza virus type 5 (PIV-5) envelope glycoproteins. A first step of this project has consisted to characterize several circulating hPIV-2 strains at the level of theirglycoproteins and to analyze the differences observed in their functional domains. This work has underlined theimportance of the diagnostic tools update especially in the surveillance of these respiratory viruses. A second part of the project has consisted to study one of viral entry steps of parainfluenza viruses, themembrane fusion led by the F glycoprotein, in a PIV-5 viral model This work has shown that it was to a certainextent possible, by a combinative mutagenesis approach, to dissociate the features of F PIV-5. The engineeringof a viral glycoprotein like PIV-5 F could contribute to the development of tools in therapeutic. The first description of PIV-5 in cryo-electron microscopy has been achieved during this work. This work hasrevealed that the morphology of PIV-5, in a state close to its fully hydrated natural state, was less heterogeneousthan what was generally described in the literature. It was possible to calculate the surface density of theglycoproteins, a new and interesting data, regarding to the actual knowledge on parainfluenza viruses viral entrymechanisms. Works done during this thesis were also accompanied by the development of diagnostic and therapeuticapplications

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Informations

  • Détails : 1 vol. (240 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 219-239

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  • Bibliothèque : Université Claude Bernard (Villeurbanne, Rhône). Service commun de la documentation. BU Sciences.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : T50/210/2009/6
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 8377
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