Résistance du cytomégalovirus aux antiviraux : de la clinique à la structure

par Sébastien Hantz

Thèse de doctorat en Science-Technologie-Santé

Sous la direction de Sophie Alain.

Soutenue en 2009

à Limoges .


  • Résumé

    Le cytomégalovirus (CMVH) est un virus ubiquitaire, peu pathogène chez l’immunocompétent mais qui représente un problème majeur pour les transplantés d’organes et les greffés de moelle osseuse. Les thérapeutiques actuellement disponibles (ganciclovir, cidofovir et foscarnet) sont insatisfaisantes du fait de leur toxicité et de l’émergence de mutations conférant une résistance à ces molécules au sein du gène de la protéine cible, l’ADN polymérase pUL54, ou du gène de la protéine nécessaire à l’activation du ganciclovir: la phosphotransférase Pul97. La première partie de notre travail a porté sur l’étude génotypique et phénotypique des mutations de résistance du CMV aux antiviraux actuellement disponibles à partir d’une cohorte multicentrique de patients transplantés. Ces études ont permis de mettre en évidence de nouvelles mutations de résistance dans UL97 et UL54 et de mieux comprendre les facteurs influençant l’émergence de résistance en fonction des différents profils de patients. Dans un deuxième temps, nous avons analysé, à partir du principe de génotypage développé pour les cibles des antiviraux traditionnels, la conservation inter-espèces et la structure primaire de protéines cibles de nouveaux antiviraux. Cette approche nous a permis de déterminer des domaines fonctionnels pour chaque protéine et de prédire leur structure secondaire afin de mieux comprendre leur fonction et les mécanismes moléculaires des résistances. Ces nouveaux antiviraux inhibent deux étapes spécifiquement virales, l’encapsidation et la sortie des nucléocapsides hors du noyau. Il s’agit de dérivés benzimidazolés D-ribonucléosides, qui ciblent des protéines impliquées dans l’encapsidation de l’ADN viral (pUL56, pUL89, et pUL104), et d’un dérivé benzimidazolé lévogyre, le maribavir, qui inhibe l’exportation extranucléaire des capsides néoformées par un mécanisme impliquant la phosphotransférase pUL97 et la protéine pUL27.

  • Titre traduit

    Cytomegalovirus resistance to antivirals: From patients to protein structure studies


  • Résumé

    The cytomegalovirus (CMVH) is a largely widespread virus, with low pathogenicity in immunocompetent but represents a major problem for organ and bone marrow transplant recipients. The currently available therapies (ganciclovir, cidofovir and foscarnet) are unsatisfactory because of their toxicity and the emergence of mutations conferring resistance to these antivirals within the gene of the target protein, DNA polymerase pUL54, or gene protein necessary for activation of ganciclovir: pUL97 phosphotransferase. The first part of our work has focused on the phenotypic and genotypic studies of currently available antivirals resistance mutations from a multicenter cohort of transplant recipients. These studies highlight new resistance mutations in UL97 and UL54 and led to better understand the factors influencing the emergence of resistance based on different patient profiles. In a second step, we have analyzed, from the principle of genotyping developed for traditional antiviral targets, the inter-species conservation and the primary structure of protein targets for new antiviral drugs. This approach allowed us to identify functional domains for each protein and to predict their secondary structure to better understand their function and molecular mechanisms of resistance. These new antiviral drugs inhibit two specific viral steps: encapsidation and nuclear egress of the capsid. The benzimidazole D-ribonucleoside derivatives, which target specific proteins involved in encapsidation of viral DNA (pUL56, pUL89, and pUL104), and a benzimidazole L-ribonucleoside derivative, the maribavir, which inhibits extranuclear export of neoformed capsids by a mechanism involving the phosphotransferase protein pUL97 and pUL27.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (277 p)
  • Annexes : Bibliogr. f. 252-275

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  • Bibliothèque : Université de Limoges (Section Santé). Service Commun de la Documentation.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : M2009310C
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