Optimisation du traitement de l'hépatite alcoolique sévère et identification d'une nouvelle cible thérapeutique : le récepteur CB2 des cannabinoïdes

par Alexandre Louvet

Thèse de doctorat en Hépatologie, gastro-entérologie

Sous la direction de Philippe Mathurin.

Soutenue en 2009

à Lille 2 .


  • Résumé

    Optimisation du traitement de l’hépatite alcoolique sévère et identification d’une nouvelle cible thérapeutique : le récepteur CB2 des cannabinoïdes. La maladie alcoolique du foie est la première cause de mortalité en France par maladie hépatique, responsable d’environ 9000 décès par an. Peu de traitements spécifiques sont efficaces sur la maladie alcoolique du foie. Parmi l’ensemble des lésions causées par une consommation excessive d’alcool, l’hépatite alcoolique sévère constitue une entité à part en raison de sa gravité (40% de mortalité à 6 mois) et de l’existence d’un traitement spécifique (corticoïdes). Ce traitement est cependant imparfait et des progrès doivent être faits dans la prise en charge des patients. Grâce à un suivi prospectif portant au total sur plus de 600 patients atteints d’hépatite alcoolique sévère et traités par corticoïdes, nous avons généré par régression logistique un modèle prédictif de la mortalité à 6 mois (modèle de Lille). Ce modèle intègre 6 variables indépendantes: âge, bilirubine, temps de Quick, albumine, présence d’une insuffisance rénale et évolution du taux de bilirubine entre le 1er et le 7e jours de traitement par corticoïdes. Le score du modèle fluctue entre 0 et 1 avec une aire sous la courbe de 0,82. Sa performance diagnostique a été validée dans une cohorte indépendante de 118 patients (AUROC à 0,85). Le modèle de Lille était plus performant en termes d’AUROC (0,85) que les autres modèles pronostiques : scores de Maddrey (0,73), MELD (0,72), Glasgow (0,67) et Child-Pugh (0,67). En termes décisionnels, le seuil de 0,45 était le plus performant pour prédire la mortalité à 6 mois. Grâce à ce seuil, le modèle de Lille est capable d’identifier 75,6% des décès. Les patients ne répondant pas à la corticothérapie sont candidats à de nouveaux traitements car leur survie à 6 mois n’est que de 25%. Il a été démontré que la pentoxifylline pouvait apporter un bénéfice de survie dans l’hépatite alcoolique sévère. Nous avons ainsi évalué l’intérêt d’un relais précoce des corticoïdes par la pentoxifylline (400 mgx3/j) en cas de non-réponse aux corticoïdes définie par l’absence de réponse biologique précoce au 7e jour. Il n’a pas été observé de différence de survie à 2 mois (31% contre 35,5%) entre les 29 patients inclus dans cette étude pilote et 58 patients appariés non-répondeurs aux corticoïdes issus d’une cohorte historique de suivi prospectif. La pentoxifylline semble donc inefficace chez les patients ne répondant pas à la corticothérapie. Dans l’hépatite alcoolique sévère, l’infection est habituellement considérée comme une contre-indication à l’administration de corticoïdes. Nous avons évalué prospectivement l’incidence de l’infection dans une cohorte de 246 patients admis pour hépatite alcoolique sévère. Un bilan infectieux systématique était réalisé à l’admission avec un recueil prospectif de tous les événements infectieux sur deux périodes : avant corticoïdes (de l’admission au début de la corticothérapie) et après corticoïdes (du début des corticoïdes à un mois après l’arrêt du traitement). Soixante-trois infections ont été diagnostiquées avant les corticoïdes et 57 après. Les patients infectés avant corticoïdes avaient la même survie à 2 mois que les patients non-infectés. Après corticoïdes, les patients non-répondeurs aux corticoïdes (modèle de Lille≥0,45) développaient plus d’infections que les répondeurs. Seul le modèle de Lille était associé à la probabilité de développer une infection après corticoïdes. Seuls le modèle de Lille et le score MELD étaient associés à la survie à 2 mois, alors que l’infection ne l’était pas. L’infection est un événement fréquent chez les patients présentant une hépatite alcoolique sévère et nécessite un dépistage systématique. La non-réponse aux corticoïdes est le facteur majeur de développement de l’infection et de prédiction de la survie. Malgré l’efficacité de la corticothérapie dans l’hépatite alcoolique sévère, on dispose de peu de moyens thérapeutiques dans la maladie alcoolique du foie. La cellule de Kupffer joue un rôle-clef 6 dans la physiopathologie des lésions hépatiques liées à l’alcool. Elle exprime le récepteur CB2 des cannabinoïdes, dont le rôle bénéfique dans la fibrose hépatique a été démontré. Le système cannabinoïde agit dans l’organisme par l’intermédiaire de deux récepteurs : CB1 (présent essentiellement dans le système nerveux central) et CB2 (exprimé majoritairement par les cellules du système immunitaire). CB2 intervient notamment dans la régulation de l’inflammation et de la réponse immune. Nous avons cherché à déterminer le rôle du récepteur CB2 dans un modèle murin de maladie alcoolique du foie adapté du modèle de Lieber-De Carli. Nous avons mené des expériences sur des souris sauvages et invalidées pour le récepteur CB2, ainsi que sur des souris sauvages traitées par l’agoniste CB2 (JWH-133). La prise d’alcool entraînait une stéatose plus importante (dosage de triglycérides, score histologique, rapport foie/poids corporel) chez les souris CB2-/- que chez les souris sauvages. Inversement, l’administration d’un agoniste CB2 (JWH-133) réduisait les lésions. De plus, alors que l’inflammation hépatique était faible chez les souris sauvages, les souris CB2-/- avaient une inflammation marquée. Cet effet bénéfique du récepteur CB2 semble être lié à un effet sur le phénotype macrophagique hépatique. En effet, l’expression de TNF-α était plus importante chez les souris CB2-/-, associée à une réduction du marqueur macrophagique anti-inflammatoire arginase 1. Inversement, les souris traitées par l’agoniste CB2 (JWH-133) exprimaient moins de TNF et moins d’iNOS, un marqueur macrophagique pro-inflammatoire. De même, l’expression d’arginase 1 en réponse à la cytokine Th2 IL-4 était réduite les macrophages médullaires isolés de souris CB2-/-. Au cours de la maladie alcoolique du foie, les récepteurs CB2 endogènes réduisent la stéatose et favorisent la transition des cellules de Kupffer d’un phénotype pro-inflammatoire vers un phénotype anti-inflammatoire, ce qui suggère un rôle bénéfique des agonistes CB2 dans la prise en charge de la maladie alcoolique du foie.


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  • Détails : 1 vol. (207 f.)
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  • Annexes : Bibliogr. f. 90-121

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  • Cote : 50.379-2009-35-C
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