Pharmacogénétique des médicaments thiopuriniques : implication des enzymes TPMT et IMPDH2 et de la RhoGTPase RAC1

par Anne Garat

Thèse de doctorat en Toxicologie

Sous la direction de Nicole Houdret-Dollet.

Soutenue en 2009

à Lille 2 .


  • Résumé

    Les médicaments thiopuriniques que sont l'azathioprine, la 6-mercaptopurine et la 6-thioguanine sont utilisés depuis des décennies pour leurs propriétés cytotoxiques et immunosuppressives dans le traitement de certaines leucémies, de maladies inflammatoires chroniques ou auto-immunes ainsi que dans la prévention du rejet de greffe. Certains patients, traités par des doses conventionnelles de ces molécules, développent cependant des effets indésirables parfois très sévères. Le déficit d'activité, d'origine génétique, de la thiopurine S-méthyltransférase (TPMT), enzyme impliquée dans le métabolisme des thiopurines, constitue l'un des facteurs majeurs de la myélotoxicité de ces médicaments. La détermination du phénotype TPMT par génotypage, qui est une mesure préventive avant l'introduction d'un traitement thiopurinique, repose sur l'identification des mutations inactivatrices les plus fréquentes du gène TPMT. Une partie de ce travail a consisté en l'analyse fonctionnelle de quatre variants alléliques rares du gène TPMT dans un système d'expression hétérologue, la levure S. Cerevisiae. Le caractère non-fonctionnel de deux d'entre eux a ainsi été démontré. Cependant, le déficit d'activité de la TPMT ne permet d'expliquer qu'environ 30 % des cas de myélotoxicité sous thiopurines, ce qui laisse supposer l'existence d'autres anomalies génétiques affectant d'autres gènes impliqués dans la réponse de l'organisme à ces molécules. Ainsi, nous avons étudié le polymorphisme génétique de deux autres protéines candidates, celui de l'inosine monophosphate déshydrogénase de type 2 (IMPDH2), enzyme-clé de la formation des métabolites actifs des thiopurines, et celui de la RhoGTPase RAC1, qui est l'une des cibles pharmacologiques de ces molécules. Certains des polymorphismes que nous avons identifiés dans ces deux gènes semblent affecter in vitro l'expression et/ou l'activité de ces protéines et pourraient, par conséquent, contribuer aux variations inter-individuelles de réponse aux thiopurines.


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  • Détails : 1 vol. (293 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 251-291

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