Le ciblage du couple B7-H1/B7. 1 à l'aide de vecteurs adénoviraux : une nouvelle approche pour contrer l'immunoévasion tumorale?

par Elodie Grellier

Thèse de doctorat en Biologie moléculaire

Sous la direction de Morvane Colin.

Soutenue en 2009

à Lille 2 .


  • Résumé

    La mise au point de thérapeutiques ciblées fait l’objet d’une attention majeure en oncologie. Cette approche, à l’inverse des thérapies standards, vise à détruire sélectivement les cellules cancéreuses tout en épargnant les cellules saines. Les vecteurs adénoviraux, de par leurs propriétés naturelles à infecter les cellules, peuvent cibler des cellules cancéreuses et y faire exprimer un transgène afin d’induire leur destruction. L’identification de marqueurs des cellules cancéreuses est nécessaire au développement de vecteurs adénoviraux spécifiques. Certaines protéines surexprimées à la surface des cellules cancéreuses, tandis qu’elles le sont peu ou pas sur les cellules normales peuvent être des cibles thérapeutiques. C’est le cas de B7-H1, molécule qui inhibe la lyse descellules cancéreuses par les lymphocytes T cytotoxiques (CTL). Nous avons démontré que le vecteur adénoviral HAdV-5-F2/BAdV-4 infecte très efficacement des cellules cancéreuses surexprimant B7-H1. Ce vecteur interagit avec B7. 1, qui est constitutivement hétérodimérisé avec B7-H1. Cette interaction entre le vecteur et B7. 1 modifie l’affinité du couple B7-H1/B7. 1 et induit l’internalisation de la particule virale. L’hépatotropisme et la réponse inflammatoire liée à l’injection systémique d’un vecteur adénoviral sont deux effets indésirables qu’il est nécessaire de maîtriser avant d’envisager tout essai clinique. L’interaction du vecteur HAdV-5-F2/BAdV-4 avec les facteurs de coagulation sanguins FIX et FX est modifiée, ce qui induit une réduction de sécrétion de cytokines pro-inflammatoires via la modification de son hépatotropisme. Son chimérisme prévient également sa neutralisation par les anticorps circulants augmentant ainsi sa biodisponibilité lors d’une primo-injection. L’ensemble de ces travaux a permis de définir avec précision le mécanisme d’interaction entre HAdV-5-F2/BAdV-4 et les cellules cancéreuses surexprimant B7-H1. L’efficacité et la spécificité de HAdV-5-F2/BAdV-4 devront par la suite être validées dans un protocole murin d’éradication de cellules cancéreuses surexprimant B7-H1. Une approche originale consisterait à faire exprimer la partie soluble de PD-1 (sPD-1) par le vecteur HAdV-5-F2/BAdV-4. Les cellules cancéreuses infectées secrèteraient alors sPD-1 qui, par un effet autocrine et paracrine, bloquerait B7-H1 et restaurerait l'activité cytotoxique des CTL à leur encontre.


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Informations

  • Détails : 1 vol. (158 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 131-156

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  • Bibliothèque : Université du droit et de la santé. Service Commun de la Documentation. BU Santé - Learning center.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 50.379-2009-28C
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 9017
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