On the importance of drug-polymer interactions in controlled drug delivery systems

par Bianca Glässl

Thèse de doctorat en Pharmacie. Sciences du médicament

Sous la direction de Juergen Siepmann.

Soutenue en 2009

à Lille 2 .


  • Résumé

    L’objectif de cette thèse était de mieux comprendre le mécanisme d’interaction entre le tartrate de métoprolol et des films de polymethacrylate quaternaire (Eudragit RL et Eudragit RS). Pour des raisons de comparaison, des films contenant soit la base libre du métoprolol soit l’acide tartrique libre ont été préparés. Tout d’abord, les systèmes contenant une quantité variable d’un de ces composés (l’acide libre, la base libre ou le sel) ont été caractérisés à l’état sec par microscopie à lumière polarisée, diffraction des rayons X, analyse enthalpique différentielle et analyse des propriétés mécaniques. La base libre s’est révélée être le plastifiant le plus efficace parmi les trois espèces pour l’Eudragit RL et Eudragit RS, mais avec une solubilité limitée dans les polymères. De part son caractère hydrophobe, il peut interagir avec les squelettes polymériques hydrophobes. Les films contenant le sel semblent quant à eux présenter des interactions ioniques entre les groupes ammonium quaternaire cationiques (QAGs) chargées positivement et les anions tartriques chargés négativement, comme le suggère les effets différents observés avec l’Eudragit RL et l’Eudragit RS présentant des concentrations différentes en QAGs. Il est important de noter que la combinaison de l’acide et de la base sous forme d’un sel permet d’éviter la précipitation du principe actif à de fortes teneurs en métoprolol. Dans un second temps, des films à base d’Eudragit RL ou Eudragit RS contenant de l’acide tartrique, la base libre du métoprolol et le tartrate de métoprolol tartrate ont été caractérisés physico-chimiquement et plus particulièrement vis-à-vis des cinétiques de prise en eau et libération des différents composés au cours de leur exposition au 0. 1M HCl, tampon phosphate pH 7. 4 et l’eau distillée. Une solution analytique appropriée Résumé III de la seconde loi de diffusion de Fick tenant compte des conditions initiales et «boundary» a été fittée aux données expérimentales mesurées. De cette manière les mécanismes de transport de masse sous-jacents ont pu être élucidés et les coefficients de diffusion apparents de l’eau et des substances incorporées dans les différents réseaux polymériques déterminés. Les composés jouent le rôle de plastifiant pour l’Eudragit RL, et ce également à l’état humide. Il est intéressant de noter que les effets plastifiants du tartrate de métoprolol étaient beaucoup plus prononcés que ceux de l’acide tartrique, résultant en une augmentation des coefficients de diffusion avec une augmentation de la quantité initiale en principe actif. L’action plastifiante de la base libre du métoprolol est quant à elle beaucoup plus limitée à l’état humide du fait de la précipitation du principe actif en environnement aqueux. La pénétration de l’eau dans les systèmes à base d’Eudragit RL, de même que la libération de l’acide tartrique, de la base libre du métoprolol et du tartrate de métoprolol dans les milieux étudiés sont essentiellement contrôlés par diffusion pure, indépendamment du type de fluide. Cependant, à des teneurs modérées et importantes en métoprolol sous forme de base libre, la précipitation du principe actif dans les films d’Eudragit RL humides rend les mécanisme de transport de masse beaucoup plus complexes. Dans les systèmes basés sur l’Eudragit RS, la diffusivité du tartrate de métoprolol et sa base libre augmente significativement en augmentant les teneurs initiales en principe actif, illustrant la forte capacité plastifiante de ces composants pour ce polymère. Contrairement aux films d’Eudragit RL, la précipitation de la base libre du métoprolol ne survient qu’à de fortes teneurs initiales en principe actif, du fait d’une prise en eau des films plus faible due à une teneur en QAGs plus faible dans ce polymère. Les nouvelles connaissances plus approfondies obtenues sur les mécanismes sous-jacents à la libération du principe actif dans les réseaux d’Eudragit RL et Eudragit RS peuvent aider à faciliter l’optimisation de ce type de forme galénique


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Informations

  • Détails : 1 vol. (XX-179 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 156-171

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