Les lectines : nouveaux déterminants de la pathogénicité de Pseudomonas aeruginosa au cours de l'infection pulmonaire : vers de nouvelles thérapeutiques

par Chanez Chemani et Régis Matran

Thèse de doctorat en Maladies infectieuses

Sous la direction de Benoît Guery.

Soutenue en 2009

à Lille 2 .


  • Résumé

    Pseudomonas aeruginosa est un pathogène fréquemment impliqué dans les infections pulmonaires aiguës et chroniques, notamment chez les patients atteints de mucoviscidose. L'adhésion de cette bactérie est principalement médiée par des lectines qui reconnaissent spécifiquement des structures glycaniques de l'hôte. Dans ce travail, nous avons évalué le rôle respectif de deux lectines LecA et LecB dans la pathogénicité de P. Aeruginosa ainsi que les effets de sucres inhibiteurs spécifiques de celles-ci dans un modèle de pneumonie aiguë chez la souris et sur un modèle cellulaire. En comparant une souche parentale à ses deux mutants isogéniques (mutant lecA et lecB), nous avons montré que ces deux lectines jouent un rôle majeur dans l'adhésion de P. Aeruginosa aux cellules A549 et sont associées à la sévérité de la lésion pulmonaire in vivo. L'inhibition de ces deux lectines diminue significativement la cytotoxicité in vitro et augmente la clairance bactérienne pulmonaire in vivo. Nous avons ensuite évalué la contribution des deux lectines à l'initiation et l'installation de l'infection chronique. Dans un modèle murin de pneumonie chronique, nous avons observé une mortalité moins importante avec les mutants lecA et lecB et une diminution de la de la charge bactérienne pulmonaire au 4ème et 7ème jour suivant l'infection. L'analyse de l'expression des gènes de virulence au cours de l'infection chronique montre une surexpression d'exoS et de lasI chez les mutants lectines par rapport à la souche parentale. Les capacités thérapeutiques d'inhibiteurs glycomimétiques ayant un potentiel d'inhibition 7 à 10 fois supérieur aux ligands naturels ont été évaluées. Ces molécules de synthèse diminuent significativement l'adhésion de P. Aeruginosa in vitro et montrent un effet protecteur vis-à-vis de la lésion pulmonaire in vivo. En conclusion, nous avons montré que les lectines jouent un rôle majeur dans la pathogénicité de P. Aeruginosa. L'inhibition des lectines par des sucres compétiteurs pourrait constituer une nouvelle piste thérapeutique dans l'infection à P. Aeruginosa.


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Informations

  • Détails : 1 vol. (182 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 161-182

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  • Cote : 50.379-2009-20-C
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