Conception, synthèse et évaluation pharmacologique de nouveaux dérivés quinazoliniques à visée anticancéreuse potentielle

par Antonio Garofalo

Thèse de doctorat en Sciences du médicament

Sous la direction de Patrick Depreux.

Soutenue en 2009

à Lille 2 .


  • Résumé

    Le cancer est une maladie caractérisée par la prolifération anarchique et incontrôlée de certaines cellules de l'organisme ayant échappé aux mécanismes normaux de contrôle de leur régulation et de leur différenciation. De nombreuses thérapies visant principalement les cellules tumorales sont utilisées pour limiter ce processus pathologique. Les agents chimiques sont capables d'interagir sur plusieurs cibles pharmacologiques comme l'ADN, l'ARN ou les protéines de ces cellules anormales. Parmi ces entités chimiques, l'hétérocycle quinazoline est représenté dans de nombreux de médicaments cytostatiques (gefitinib, erlotinib). Nos travaux portent essentiellement sur plusieurs cibles thérapeutiques qui sont des récepteurs membranaires à activité tyrosine kinase, intermédiaires essentiels dans la croissance tumorale. La surexpression des récepteurs aux facteurs de croissance de l'épiderme (EGFR) et des cellules vasculaires endothéliales (VEGFR-2) a été identifiée dans un certain nombre de lignées cellulaires cancéreuses. Elle est associée à la cancérogenèse et à la tumorogenèse par l'implication de nombreux processus biologiques cellulaires notamment le phénomène de l'angiogenèse qui provoque la formation de nouveaux réseaux vasculaires irriguant la tumeur. L'inhibition simultanée de l'activité tyrosine kinase de ces deux récepteurs est considérée comme une cible thérapeutique potentielle pour la conception de nouveaux anticancéreux. A partir de l'hétérocycle quinazoline, différents composés se différenciant par leur motif anilino et phénoxy (substituée par des halogènes, des urées, des carbamates ou des amides) et par leurs chaînes éther latérales, ont été synthétisés et évalués pharmacologiquement. Parmi ces produits, les dérivés quinazolinocarbamate ont la particularité d'inhiber simultanément les deux sites actifs EGFR/VEGFR-2 et représentent une nouvelle classe d'anticancéreux très prometteuse. Parallèlement à ces travaux, nous avons conçu une nouvelle série d'agents de type anilinoquinazoline substitués par une N-alkylamine présentant un pouvoir anticancéreux intéressant en s'intercalant entre les paires de bases de l'ADN et empêchant ainsi sa réplication. Ceci nous a permis de dégager plusieurs relations structure-activité des dérivés quinazolinique qui sont des composés actifs sur différentes cibles thérapeutiques


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Informations

  • Détails : 1 vol. (472 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 443-472

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  • Bibliothèque : Université du droit et de la santé. Service Commun de la Documentation. BU Santé - Learning center.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 50.379-2009-19-C
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 9014
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