Mécanismes différentiels de répression transcriptionnelle des gènes cibles de HIC1

par Capucine Fleuriel

Thèse de doctorat en Biochimie et biologie moléculaire

Sous la direction de Dominique Leprince.

Soutenue en 2009

à Lille 2 .


  • Résumé

    HIC1 (Hypermethylated in Cancer 1) est un répresseur transcriptionnel codé par un gène suppresseur de tumeurs localisé en 17p13. 3. Cette région est perdue ou inactivée par hyperméthylation dans de nombreux cancers humains ; et les souris hétérozygotes Hic+/- développent des tumeurs spontanées avec une incidence beaucoup plus élevée que les souris contrôle. Cette protéine est impliquée dans des boucles de régulation complexes impliquant p53, la désacétylase de classe III SIRT1 ainsi qu'une des protéines de contrôle du cycle cellulaire, E2F1. En réponse aux dommages à l'ADN, HIC1 réprime SIRT1, ce qui a pour conséquence l'augmentation du taux de p53 acétylée active. Ceci conduit à l'apoptose et à l'arrêt du cycle cellulaire. HIC1 étant lui-même activé par p53, cette boucle peut s'auto entretenir. Cette voie est également régulée par le métabolisme puisque la répression de SIRT1 par HIC1 est due, notamment, au corépresseur CtBP, lui-même régulé par la balance NADH/NAD+. D'autre part, et de manière intrinsèquement liée, cette même réponse aux dommages à l'ADN induit l'expression de HIC1 par E2F1. Ceci mène à une seconde boucle de régulation puisque HIC1 réprime E2F1, notamment lors de la phase de quiescence G0. Cette présente étude porte sur les différents mécanismes de répression transcriptionnelle mis en place par HIC1, sur ses gènes cibles déjà connus et nouvellement identifiés. Nous avons pu identifier un nouveau corépresseur de HIC1, MTA1, un membre du complexe NuRD, dont le recrutement est contrôlé par la compétition SUMOylation/Acétylation de la Lysine 314 de HIC1. De manière cohérente avec le rôle de HIC1 dans le contrôle de la croissance, le complexe HIC1-MTA1 est lié au promoteur de nouveaux gènes cibles, p57KIP2 et Cycline D1, dans des cellules quiescentes, ainsi qu'à un site nouvellement identifié au sein du promoteur de SIRT1. Tandis que le complexe NuRD apparaît réguler une majorité des gènes cibles de HIC1 connus à ce jour, ce n'est pas le cas pour CtBP, qui régulerait SIRT1 et un gène identifié récemment, CXCR7. De plus, HIC1 interagit avec le complexe SWI/SNF composé de l'ATPase BRG1 et de la sous-unité appartenant aux complexes répresseurs ARID1A, et ce pour réprimer E2F1, mais pas SIRT1, au sein de cellules primaires quiescentes. Ces résultats suggèrent la mise en place par HIC1 de mécanismes de répression transcriptionnelle complexes et finement régulés en fonction du type de gènes cibles et de l'état de la cellule


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Informations

  • Détails : 1 vol. (256 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 213-238

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