Characterization of novel CDG-I defects : new insights in dolichol cycle regulation and ER quality control

par Wendy Vleugels

Thèse de doctorat en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Soutenue le 24-11-2009

à Lille 1 en cotutelle avec Katholieke universiteit te Leuven (1970-....) .

  • Titre traduit

    Caractérisation de nouveaux déficits de CDG-I : des nouveaux regards sur la régulation du cycle dolichol et le contrôle qualité dans le RE


  • Résumé

    La plupart des protéines synthétisées dans un organisme sont modifiées de façon co- ou post-traductionnelle en vue d’élargir leur gamme de fonctions biologiques. Une de ces modifications, appelée glycosylation, concerne la liaison de sucres aux protéines. Une déficience en glycosylation conduit à des anomalies, nommée ‘Congenital Disorders of Glycosylation’ ou CDG, avec un large spectre de caractéristiques cliniques affectant la majorité des organes. La plupart des patients CDG sont déficients dans les premières étapes de la N-glycosylation, et plus particulièrement dans l’assemblage du précurseur oligosaccharidique Dol-PP-GlcNAc2Man9Glc3. Les déficiences en assemblage du précurseur sont nommées les CDG de type I (CDG-I) et sont caractérisées par une hypoglycosylation des protéines. Malgré les efforts entrepris, le nombre de cas de CDG-I non résolus (CDG-Ix) augmente de manière significative. Par conséquent, l’objectif de cette étude a été d’identifier le(s) déficit(s) moléculaire(s) dans une cohorte de cinquante patients CDG-Ix. Parmis ces cinquante patients CDG-Ix étudiés, nous avons localisé l’anomalie biochimique dans vingt-deux patients et identifié le déficit génétique dans neuf d’entre eux. En outre, les études fondamentales sur les cellules de patients atteints de CDG-I ont permis d’apporter un nouveau regard sur le contrôle qualité dans le RE et la régulation du cycle dolichol.


  • Résumé

    Most proteins expressed in an organism are modified in a co- or post-translational manner to extend their range of biological functions. One of these post-translational modifications is glycosylation consisting of the covalent attachment of glycans onto proteins. A deficiency in glycosylation results in disorders, called Congenital Disorders of Glycosylation (CDG), with a broad spectrum of clinical features affecting nearly every organ system. Most CDG types are deficient in the early steps of N-glycosylation, more specifically in the assembly of the oligosaccharide precursor Dol-PP-GlcNAc2Man9Glc3. Defects in oligosaccharide precursor assembly are called CDG type I (CDG-I) disorders and are characterized by protein hypoglycosylation. Despite the extensive exploration of CDG-I defects, the number of unsolved CDG-I (CDG-Ix) cases has been significantly increasing. Hence, the aim of this study was the identification of the molecular defect(s) in a cohort of fifty CDG-Ix patients.From the fifty CDG-Ix patients investigated, we localized the biochemical defect in twenty-two patients and identified the genetic defect in nine of them. Moreover, fundamental studies on CDG-I patients’ cells have shed a new light on ER quality control and dolichol cycle regulation.


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