Métabolisme hépatocytaire et insulinorésistance : effets d'un régime enrichi en graisse et d'un nouvel antidiabétique "E008"

par Guillaume Vial

Thèse de doctorat en Physiologie. Physiopathologies. Pharmacologie

Sous la direction de Xavier Leverve.

Soutenue en 2009

à l'Université Joseph Fourier (Grenoble) .


  • Résumé

    Avec une prévalence en constante augmentation, le diabète de type II est devenu un réel enjeu de santé publique. Cette pathologie se caractérise par une hausse de la production hépatique de glucose, reflet d'une néoglucogenèse accrue qui évoluera en hyperglycémie chronique. Le foie est donc un tissu-cible privilégié pour lutter contre les déséquilibres du métabolisme glucidique. Une nouvelle drogue dérivée de la Metformine et dénuée d'effets secondaires, le E008, a été synthétisée par Merck-Santé pour normaliser la glycémie des sujets diabétiques. Le double objectif de notre travail a consisté à (i) étudier les modifications des flux métaboliques au niveau hépatique dans un modèle nutritionnel de rats développant un syndrome métabolique, (ii) analyser les effets de ce nouveau composé médicamenteux et tenter d'élucider ses mécanismes d'action. Le régime enrichi en graisses entraîne une hausse de la néoglucogenèse associée à des perturbations de la fonction mitochondriale : hausse des radicaux libres, inhibition de la respiration, variation du potentiel rédox. Un dénominateur commun à ces évènements pourrait être une altération mutuelle de la composition des lipides membranaires et des quinones. L'administration du nouvel agent antidiabétique E008 à des rats sous régime gras permet de réduire leur production hépatique exacerbée de glucose, en modifiant le contrôle des voies métaboliques. De plus, il induit une inhibition subtile de la respiration cellulaire en agissant à la fois sur la chaîne respiratoire et sur le système phosphorylant (complexe I inhibé et expression réduite de l'ANT). Son action est également liée à une activation de la protéine kinase AMP dépendante (AMPK), par altération des rapports des nucléotides adényliques.


  • Résumé

    With a steadily increasing prevalence, type II diabetes is becoming a major public health issue. This pathology is characterized by an increase of the hepatic glucose production, reflecting a raise of gluconeogenesis, which evolves into chronic hyperglycemia. Liver is thus a privileged target to fight against imbalances of glucose metabolism. A new drug derived from the Metformin and devoid of side effects, the E008, was synthesized by Merck-Santé to normalize blood glucose levels in diabetic patients. The dual objective of our work consisted in (i) studying liver metabolic fluxes in a nutritional rat model which exhibits a metabolic syndrome, and (ii) analysing the effects of this new compound while elucidating its mechanisms of action. Animals fed a high-fat diet have an increased gluconeogenesis, associated with disturbances of the mitochondrial function: increase of ROS production, inhibition of oxygen consumption and changes in redox potential. A common denominator in these events could be a mutual alteration of the composition of membrane lipids and quinones. On rats fed with a high-fat diet, E008 treatment decreases the hepatic glucose output by modifying metabolic control. Furthermore, it induces a subtle inhibition of cellular respiration while acting, at the same time, on the respiratory chain activity and phosphorylating system. (Inhibition of complex I and ANT reduced expression). Its action is also related to an activation of AMP-activated protein kinase (AMPK), by modification of adenine nucleotides ratios.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 1 vol. (227 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. 206 réf.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Service interétablissements de Documentation (Saint-Martin d'Hères, Isère). Bibliothèque universitaire de Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TS09/GRE1/0269/D
  • Bibliothèque : Service interétablissements de Documentation (Saint-Martin d'Hères, Isère). Bibliothèque universitaire de Sciences.
  • Disponible sous forme de reproduction pour le PEB
  • Cote : TS09/GRE1/0269
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 8674
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.