Virus d'Epstein-Barr et cancer du sein : étude immunologique et virologique

par Gina Marrão

Thèse de doctorat en Modèles, méthodes et algorithmes pour la biologie, la santé et l'environnementModèles, méthodes et algorithmes pour la biologie, la santé et l'environnement

Sous la direction de Emmanuel Drouet.

Le président du jury était António Carlos Eva Migueis.

Le jury était composé de Mohammed Habib.

Les rapporteurs étaient Fernando Carlos De Lander Schmitt, Jean-Nicolas Tournier.


  • Résumé

    Le Virus Epstein-Barr (EBV) est un herpesvirus humain ubiquitaire, agent de la mononucléose infectieuse. C'est un virus associé au développement de différentes pathologies malignes de nature épithéliale et lymphoïdes, et récemment associé au carcinome du sein, représentant une des tumeurs les plus fréquentes dans les pays occidentaux. Il s'agit par ailleurs d'une maladie ayant un grand pouvoir métastatique, avec un nombre significatif de décès dans les cinq années d'évolution. Il s'agit d'une maladie à évolution difficilement prévisible, avec une histoire naturelle et un pronostic très variables, voire imprévisible. A l'heure actuelle 21 études (sur 29 publiées) ont démontré l'existence de séquences EBV au niveau des tumeurs du sein chez la femme. Aucune de ces études n'apportent de conclusions claires sur le rôle de EBV dans la pathogénèse de la tumeur, principalement à cause du manque de suivi des patients au cours du temps. Nous avons donc réalisé une étude prospective au Centre Hospitalier de Coimbra en relation étroite avec le Centre d'Histocompatibilité de Coimbra et l'Université de Grenoble pour tenter de répondre à la question du rôle d'EBV dans ce type de tumeur. Ainsi nous nous sommes donné comme objectif de détecter EBV à la fois au niveau de la tumeur et du sang périphérique et d'associer à cette première étape expérimentale une approche de la réponse immunologique des patientes, essentiellement basée sur l'immunophénotypage : caractérisation phénotypiques et fonctionnelles (i) des cellules dendritiques et monocytes périphériques, (ii) des lymphocytes T périphériques (y compris les cellules double positives CD4+CD8+), (iii) des cellules NK périphériques. Nous nous proposons de comparer le suivi des patients en fonction de leur «statut» EBV, mais aussi des facteurs biocliniques utilisés en routine dans les services de gynécologie : invasion ganglionnaire, récepteurs aux œstrogènes/progestérone, c-erB-2, histologie tumorale et taille de la tumeur. Dans leur ensemble, les résultats présentés dans cette étude démontrent que: (i) Il existe une association (non significative) entre la survie des malades avec cancer du sein et la présence de l'EBV au niveau périphérique et au niveau tumoral. (ii) Les cellules T "double positives" CD4+/CD8+ sont augmentées dans le sang périphérique des malades avec carcinome du sein avec une meilleure survie global, particulièrement ce qui présentent un phénotype de type "mémoire effectrice" en renforçant l'idée d'une potentielle activité antitumoral exercées par celles-ci. (iii) Les cellules T CD4+ et T CD8+ périphériques avec phénotype de "mémoire centrale" sont augmentées dans les différents groupes des malades étudiés, ainsi que dans les patientes tumeur EBV+ (p<0,05) (avec diminution du phénotype "naïve") traduisant ainsi une stimulation spécifique d'antigène. (iv) L'étude fonctionnel de cellules T et NK, a montré que les malades, y compris le groupe de malades avec tumeur EBV positive, qui produisent plus grande quantité de TNF-α par cellule présentent une meilleure survie globale, ce qui semble indiquer une meilleure activité fonctionnelle de ces cellules, traduite par la production de cytokines pro-inflammatoires, en pouvant être un facteur de meilleur pronostic. (v) Les malades avec un pourcentage plus élevé de cellules NK CD56+/CD57- à exprimer granzyme B présentent une meilleure survie globale, vu que cette protéine est un des mécanismes utilisés par cette cellule pour induire apoptose dans les cellules cibles. En conclusion, nous mettons en évidence une série de nouveaux biomarqueurs virologiques (statut EBV) et immunologiques (caractéristiques phénotypiques et fonctionnelles) pour le suivi des patientes avec cancer du sein et donc susceptibles de rentrer dans des tests "théraqnostiques". Ces tests seront susceptibles de donner un pronostic pour le suivi du carcinome du sein

  • Titre traduit

    Epstein-Barr virus and breast cancer


  • Résumé

    Epstein-Barr virus (EBV) is a ubiquitous human herpesvirus and is the etiologic agent of infectious mononucleosis disease. The EBV is associated with the development of a variety of epithelial and lymphoid malignant pathologies, and recently is closely associated with the breast carcinoma, one of the most frequent tumors in the occidental countries. Moreover, the breast cancer is a disease with a high metastatic propensity and with a significant number of patients dying before the five years of its evolution, after the primary treatment. The development of the disease is not very predictable and its natural history and prognosis are frequently changing. Currently, 21 studies (out of 29 published) have showed the existence of EBV sequences on woman breast tumors. None of these studies bring new conclusions on the role of EBV in the pathogenesis of the tumor, mainly because of the lack of patient follow-up during a period of time, Therefore, we made a prospective study in the Hospitals of the University of Coimbra at closely relationship with the Histocompatibility Centre of Coimbra and the University of Grenoble for try to elucidate the role of EBV in this type of tumor. We establish that the main goal was to detect the EBV both in the tumor and in peripheral blood and if that event is accompanied or is closely correlated with immune response of the patients, mainly based on the immunophenotypic and functional characterization of: (i) the dendritic cells and monocytes, (ii) T lymphocytes subpopulations (including the double positive CD4+/CD8+ cells), (iii) and NK cells. We also compare the follow-up of the patients according to their EBV "status", and of the clinical, biological and anatomopathological factors used in a groove based on clinic gynecology: lymph nodes invasion, estrogens/progesterone receptors, c-erB-2, tumor histology and tumor size. In general, the results obtained in this study showed that: (i) there is a close correlation between the survival of patients with breast cancer and the presence of the EBV in the peripheral blood and in the tumor; (ii) An increase in the percentage of CD4+/CD8+ T in the peripheral blood of the patients with breast cancer with a better overall survival, particularly those with a memory effector phenotype, seems to indicate that these cells have a potential antitumoral activity. (iii) The peripheral T CD4+ and T CDS+ cells with a central memory phenotype are increased in all patients groups and in the patients with tumor EBV+ "status" (p<0,05) (with decreasing of the naïve phenotype) supporting a role of specific antigen stimulation; (iv) The functional study on T and NK cells showed that the patients, including the group of patients with tumor EBV+ that produce higher amounts of TNF-α, at single cell level, in both cell populations, show a better overall survival, which seems to indicate that a better functional activity of these cells, shows the production of pro-inflammatory cytokines which could be a good prognostic factor; (v) The patients with a increased percentage of NK cells CD56+/CD57- expressing granzyme B show a better overall survival, being the protein, one of the mechanisms utilized by these cells to induct an apoptotic death in target cells. Ln conclusion, we have developed a series of new virologica) biomarkers (status EBV) and immunological (at phenotype and functional levels) for the follow-up of the breast cancer patients and include them in "theragnostic" tests.

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Informations

  • Détails : 1 volume (XIX-243 p.)
  • Annexes : Bibliographie p. 217-243 (432 ref)

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  • Bibliothèque : Service interétablissements de Documentation (Saint-Martin d'Hères, Isère). Bibliothèque universitaire Joseph-Fourier.
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  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 10936
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