Etude des facteurs génétiques de susceptibilité à la polyarthrite rhumathoïde

par Hamdi Mbarek

Thèse de doctorat en Biologie cellulaire et moléculaire

Sous la direction de François Cornélis.

Soutenue le 22-12-2009

à Evry-Val d'Essonne , dans le cadre de Des génomes aux organismes .

Le président du jury était Francis Quétier.

Le jury était composé de Bernard Prum.

Les rapporteurs étaient Sondès Makni, Jean Roudier.


  • Résumé

    La polyarthrite rhumatoïde, le rhumatisme inflammatoire chronique le plus fréquent, est une maladie multifactorielle faisant intervenir des facteurs génétiques et environnementaux. Depuis 1978, l’implication du gène HLA-DRB1 est connue, puis en 2005 celle du gène PTPN22, impliqués dans plusieurs autres maladies auto-immunes. Ces deux gènes n’expliquent qu’une partie de la composante génétique de la PR. Ces deux dernières années ont connu une augmentation considérable du nombre des gènes associés à la PR grâce aux études pangénomiques mais les résultats des études publiées sont souvent controversés. Les objectifs de ma thèse sont donc 1) l’étude, par une approche familiale dans la population française en particulier et européenne en général, des nouvelles hypothèses d’association de nouveaux gènes émanant de ces études pangénomiques; 2) la recherche d’autres facteurs génétiques de prédisposition à la PR à l’aide d’une stratégie fondée sur le reséquençage systématique de régions d’intérêts et de gènes candidats. Mon travail de thèse a ciblé, dans un premier temps, les facteurs génétiques fortement suggérés : STAT4, TRAF1/C5, 6q23/TNFAIP3, REL et BLK. D’autres loci ont été aussi étudiés dans le cadre d’une grande étude européenne cas-témoins, tels que : AFF3, KIF5A, CD40, IL2/IL21, CTLA4, CD226, CCL21, CD226, PRKCQ, IL2RA et IL2RB. Parallèlement, l’étude de 20 gènes candidats ainsi que du locus PADI a été entreprise par reséquençage. Ces travaux ont permis d’apporter la confirmation définitive par linkage de la région 6q23/TNFAIP3 comme nouveau facteur génétique de la PR. Un premier argument de liaison a été obtenu pour le gène STAT4, ainsi qu’une suggestion de liaison pour les gènes REL et BLK. Par ailleurs, une réplication de l’association avec le gène AFF3 a été obtenue par la grande étude cas-contrôle européenne. Enfin, le reséquençage a permis de découvrir de nouveaux variants alléliques, qui sont utilisés pour rechercher de nouveaux facteurs de la PR. En conclusion, mon travail a contribué à l’identification de facteurs génétiques de la PR, qui conduira à une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires impliqués dans la pathogenèse de cette maladie, jusqu’à permettre le développement de nouvelles thérapeutiques visant à guérir définitivement la PR.

  • Titre traduit

    Study of the genetic factors of susceptibility to rheumatoid arthritis


  • Résumé

    Rheumatoid arthritis (RA), the most frequent inflammatory chronic joint disease, is a multifactorial disease, caused by genetic and environmental etiological factors. Since 1978, the involvement in RA susceptibility of the gene HLA-DRB1 is known, as well as that of the PTPN22 gene in 2005, also implicated in several other autoimmune diseases. These two genes explain only part of RA genetic component. During the last two years, thanks to genome wide association studies, (GWAS) the number of genes associated with RA has increased dramatically, but the results of published studies are often controversial. The objectives of my thesis were 1) to investigate, using a family-based approach, the hypotheses of new genes from GWAS studies, in the French population in particular and the European population in general, and 2) to search for new genetic factors predisposing to RA using a strategy based on systematic re-sequencing of candidate gene’s regions of interest. My thesis work has been focused, initially, on the genetic factors strongly suggested: STAT4, TRAF1/C5, 6q23/TNFAIP3, REL and BLK. Other loci were also investigated as part of a large European cases-controls study, such as AFF3, KIF5A, CD40, IL2/IL21, CTLA4, CD226, CCL21, CD226, PRKCQ, IL2RA and IL2RB. At the same time, the re-sequencing study of 20 candidate genes, as well as the PADI locus has been undertaken. This work brought the definitive confirmation through the linkage proof of the 6q23/TNFAIP3 region as a new RA factor. A first linkage evidence was obtained for the STAT4 genes, and a linkage suggestion for the REL and BLK genes. Besides, a replication of the RA association with the AFF3 gene was obtained by the large European cases-controls study. Re-sequencing of candidate genes led to the identification of new alleles to be investigated in the search for new RA factors. In conclusion, my work contributed to the identification of RA genetic factors, which will enable a better understanding of the molecular mechanisms involved in the pathogenesis of this disease, leading to the development of new therapeutic targets for a definitive treatment of RA.

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