Régulation de la voie TRAIL par le récepteur leurre DcR2

par Najoua Lalaoui

Thèse de doctorat en Biochimie. Biologie moléculaire et cellulaire

Sous la direction de Olivier Micheau.

Soutenue en 2009

à Dijon .

mots clés

• Cytokines
• Récepteurs au TRAIL
• Récepteurs leurres aux facteurs de nécrose tumorale
• Cellules cancéreuses

Résumé

TRAIL est une cytokine qui suscite un intérêt particulier en thérapie des cancers. Cette molécule est capable d'induire la mort d'un grand nombre de cellules tumorales sans effet sur les cellules normales. Cependant, encore beaucoup de cellules cancéreuses sont résistantes à TRAIL. Nous montrons que l'expression des deux récepteurs leurres DcR1 et DcR2 de TRAIL est un moyen par lequel les cellules tumorales échappent à la mort induite par TRAIL. Les mécanismes moléculaires mis en jeu dans cette résistance sont propres à chaque récepteur leurre et sont fonction de leur structure. Le récepteur DcR2 possède une structure particulière lui permettant d’induire une voie de survie et de prolifération. Nous montrons que DcR2 inhibe l’expression du facteur de transcription c-Fos dans plusieurs lignées cancéreuses, et active la kinase Akt dans les cellules HeLa, conduisant à une croissance cellulaire accrue. Aussi, son expression engendre non seulement une résistance à la TRAIL, mais également aux agents chimiothérapeutiques couramment utilisés en clinique (cisplatine, étoposide, et 5FU). Ainsi, DcR2 renferme des propriétés de signalisation et oncogénique selon le contexte cellulaire. Nos travaux sont cependant encourageants puisqu’ils démontrent que l’association « TRAIL + chimiothérapie » ou « TRAIL + Inhibiteurs d’Akt » permet d’induire de manière synergique la mort des cellules multi-résistantes qui expriment DcR2. L’ensemble de ces travaux devra être exploité in vivo, à des fins thérapeutiques.

Titre traduit

Regulation of TRAIL signalling by Decoy Receptor 2

Résumé

TRAIL is regarded as a promising anticancer agent for cancer therapy due to its selective anti-tumoral properties. This cytokine is one of several members of the TNF superfamily that induces apoptosis through engagement of its agonistic death receptors DR4 and DR5. TRAIL can also bind to its antagonistic receptors DcR1 and DcR2 that fail to induce apoptosis. We show here that DcR1 and DcR2 inhibit TRAIL-induced cell death through distinct mechanisms depending on their structure. DcR2 has particular structure allowing to form a heterotrimeric complex with the agonistic receptor DR5, and to inhibit TRAIL cytotoxicity. We demonstrate for the first time that DcR2 also exhibits signaling properties leading to increase cell proliferation and resistance to apoptosis. Indeed, DcR2 inhibits c-Fos expression in several cancer cell lines and activate the kinase Akt in HeLa cells enhancing their proliferation. In addition, DcR2-expressing cells are resistant to TRAIL-induced cell death but also to conventional chemotherapeutic agents cytotoxicity. Thus, we provide strong evidence that besides its ability to inhibit TRAIL-induced cell death at the membrane level, DcR2 exhibits cell-signaling activities that could contribute to carcinogenesis depending on the cellular context. However, our work is promising because we show the association “TRAIL + chemotherapeutic drugs” kill multi-resistant DcR2-expressing cells. Our findings give useful data for the development of future TRAIL-based anti-tumoral therapeutic modalities.