Régulation de la voie TRAIL par le récepteur leurre DcR2
Auteur / Autrice : | Najoua Lalaoui |
Direction : | Olivier Micheau |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Biochimie. Biologie moléculaire et cellulaire |
Date : | Soutenance en 2009 |
Etablissement(s) : | Dijon |
Mots clés
Résumé
TRAIL est une cytokine qui suscite un intérêt particulier en thérapie des cancers. Cette molécule est capable d'induire la mort d'un grand nombre de cellules tumorales sans effet sur les cellules normales. Cependant, encore beaucoup de cellules cancéreuses sont résistantes à TRAIL. Nous montrons que l'expression des deux récepteurs leurres DcR1 et DcR2 de TRAIL est un moyen par lequel les cellules tumorales échappent à la mort induite par TRAIL. Les mécanismes moléculaires mis en jeu dans cette résistance sont propres à chaque récepteur leurre et sont fonction de leur structure. Le récepteur DcR2 possède une structure particulière lui permettant d’induire une voie de survie et de prolifération. Nous montrons que DcR2 inhibe l’expression du facteur de transcription c-Fos dans plusieurs lignées cancéreuses, et active la kinase Akt dans les cellules HeLa, conduisant à une croissance cellulaire accrue. Aussi, son expression engendre non seulement une résistance à la TRAIL, mais également aux agents chimiothérapeutiques couramment utilisés en clinique (cisplatine, étoposide, et 5FU). Ainsi, DcR2 renferme des propriétés de signalisation et oncogénique selon le contexte cellulaire. Nos travaux sont cependant encourageants puisqu’ils démontrent que l’association « TRAIL + chimiothérapie » ou « TRAIL + Inhibiteurs d’Akt » permet d’induire de manière synergique la mort des cellules multi-résistantes qui expriment DcR2. L’ensemble de ces travaux devra être exploité in vivo, à des fins thérapeutiques.